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導語：在真核生物的基因組中，雖然非編碼DNA佔了絕大多數，但由於不編碼蛋白質，它們常被視為無用的基因組片段，甚至被稱為“垃圾DNA”。然而，隨著基因組研究的不斷深入，科學家發現這些看似無用的基因組區域，可能有著獨特且重要的生物學功能。
近日，來自加拿大Princess Margaret 癌症中心的科學家們將腫瘤治療的基因組研究重點聚焦在了常被忽略的非編碼基因組區域，並在《Cancer Cell》上發表了最新的研究成果，證明了“廢物DNA”在腫瘤精準治療上，可以變“廢”為寶，並且大有作為。
16年前，人類基因組計劃正式啟動，旨在對人類的全基因組進行測序，並繪製人類基因組圖譜。研究發現，人類基因組中編碼蛋白質的基因約為21,000個，僅佔整個基因組的2％，即生命藍圖或人類基因手冊。而剩下的98%的基因呢？不編碼蛋白質，又沒有具體明顯的生物功能，那它們真的是“廢物DNA”嗎？
人們對基因組的不斷解密，有研究證明，部分非編碼DNA具有調控元件功能，它們可以通過調節每個細胞的基因活性，從而產生多種不同類型的細胞。此外，某些非編碼區域調控元件的異常確實與部分人類疾病的發病相關。科學家們開始意識到，隱藏在這些非編碼DNA中的可能是至關重要的線索，或者控制著數千個基因的活性，可能在多種疾病中發揮著重要作用——因此，對該區域進行研究開發，可以為潛在的治療方法提供重要的測序線索。
來自加拿大Princess Margaret癌症中心的研究人員對前列腺腫瘤樣品進行了全基因組測序和分析，並且將重點放在瞭解析常被忽視的非編碼區基因組。最終，通過合作，科學家、病理學家和計算科學家們在原發性前列腺腫瘤樣品中篩出超過27萬個突變位點，並分析了它們的潛在作用。
數據顯示，根據基因組中順反組(Cistromes, 轉錄因子結合位點或組蛋白修飾在全基因組上的位置)的分佈位置進行區域劃分，在前列腺腫瘤中存在大量的體細胞單核苷酸突變，而相鄰的正常組織中則存在大量的轉錄調控因子，如AR,FOXA1, and HOXB13等。而在具有轉錄調控因子的腫瘤細胞中，前列腺腫瘤的遺傳易感性則明顯增強。科學家通過大量的數據報告證明，單核苷酸突變一般很難改變單個順式調控元件(CREs)的反激活潛能。而與遺傳風險變異一致的是，主要轉錄調控因子的順反組中，大量單核苷酸變異積累與前列腺腫瘤的疾病進展相關。
此次研究結果還發現，非編碼基因組中，順反組的分區可以反映體細胞和風險變異相關的單核苷酸突變的集合；腫瘤細胞中體細胞單核苷酸突變增加，而正常細胞則相反；體細胞單核苷酸變異可以調節順式調控元件的輸出,比如MYC位點等。
綜上，我們不得不對這些所謂的無用DNA“刮目相看”——原來，非編碼區隱藏著如此多的“神秘力量(基因突變)”，它們在特定的非編碼區中不斷積累，而這些非編碼區由一組特定的蛋白質組成，這些蛋白質控制基因的開啟或者關閉狀態，與前列腺腫瘤的發病息息相關。如果我們可以找到抑制這些蛋白質的方法，就意味著，可以阻止或控制前列腺癌細胞的生長，這不正是新的抗癌神藥嗎？
原發性前列腺腫瘤樣本測序中，非編碼活性順式調控元件和突變位點分佈概況
人類基因組複雜多變，基因組中的未知部分可能包含著數百萬個基因開關，影響著人類生命中各個階段的細胞生長髮育。其中，非編碼基因組研究更是一個仍充滿許多“空白區域”的研究領域，值得進一步關注和挖掘。
本次研究為腫瘤的精確基因組學研究提供了新的思路和策略，利用來自編碼區和非編碼區來源的腫瘤基因中所有突變位點的數據分析，將遺傳因素與腫瘤發生相關聯，以便更準確地瞭解疾病的發生方式，提供治療策略，設計有效的抗腫瘤藥物等。
參考文獻：
Parisa Mazrooei et al. Cistrome Partitioning Reveals Convergence of Somatic Mutations and Risk Variants on Master Transcription Regulators in Primary Prostate Tumors, Cancer Cell (2019).
DOI: 10.1016/j.ccell.2019.10.005
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