近日，致力於開發下一代程序化T細胞療法用於癌症治療的生物製藥公司
Autolus Therapeutics宣佈，美國FDA已授予其CD19 CAR-T產品（AUTO1）孤兒藥稱號，用於治療急性淋巴細胞白血病(ALL)患者。
Autolus董事長兼首席執行官Christian Itin博士說:“我們很高興AUTO1獲得針對急性淋巴細胞白血病的孤兒藥指定。從我們正在進行的研究中報告的數據來看，我們已經看到了很強的緩解率和出色的CAR-T細胞擴展和持久性，而沒有誘導高級別CRS（細胞因子釋放綜合徵），這是一個嚴重的不良事件，影響了大量患者目前可用的CAR T治療。我們期待在今年年底向ASH提交有關AUTO1的數據。”
急性淋巴細胞白血病(ALL)
急性淋巴細胞白血病(ALL)是一種起源於淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病，以B細胞最常見；異常增生的原始細胞可在骨髓聚集並抑制正常造血功能，同時也可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結、性腺、肝等。
這種快速發展的血液B細胞惡性腫瘤，有相對較高的腫瘤負荷，若不及時治療，可能在幾個月內致命。根據美國國家衛生研究院國家癌症研究所的數據，到2019年，預計將有5930個新病例和1500個相關死亡病例。患者主要是兒童，也影響成年人，大約60%的病例發生在20歲以下。
儘管誘導化療的反應率很高，但只有30 - 40%的成年患者能獲得長期緩解。同樣，兒童患者對一線治療(聯合化療)反應良好，但10-20%的患者化療耐藥疾病復發，導致高風險復發或難治性ALL的兒童患者的需求明顯未得到滿足。
突破傳統的CD19 CAR-T療法
CD19是一種特異性表達於B淋巴細胞各個分化階段的細胞表面抗原，絕大多數B系來源的惡性腫瘤包括B細胞急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤細胞表達CD19。目前上市的兩款CAR-T療法，也都是以CD19為靶點，分別是諾華的Kymriah (tisagenlecleucel，CTL019)，用於治療25歲以下的難治複發性B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）患者，以及Kite Pharma的Yescarta（axicabtagene ciloleucel），用於成人復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤。
CD19 CAR-T細胞治療白血病和淋巴瘤，其療效取決於CAR-T細胞的植入和擴增。然而，CAR-T細胞的快速活化和擴增可導致CRS，這在某些情況下可能危及生命，特別是對於老年患者和腫瘤負荷較高且耐受性差的患者。此外，CAR-T細胞的過度活化可能導致細胞耗竭並限制其持續性。
AUTO1是以CD19為靶點的CAR-T細胞療法，被設計為具有快速結合動力學的CD19，允許CAR-T細胞有效識別癌細胞，並注射細胞毒性蛋白啟動細胞自我破壞過程、快速解離，然後再去結合下一個癌細胞。這個過程也被稱為“連環殺手”。相比較於傳統的anti-CD19 CAR-T細胞療法，AUTO1具有相同的結合率和更快的解離率，避免長期駐留在靶細胞上以避免CAR-T細胞的過度活化，並減少毒性和CAR-T細胞衰竭。這使得AUTO1能在保持相似水平療效的同時，具有更高的安全性。
Autolus2018年與UCL Business（UCLB）簽署了一項許可協議，從而獲得了AUTO1的全球開發和商業化權利，用於治療B細胞惡性腫瘤。AUTO1目前正在兩項一期研究中進行評估，一項在兒童ALL，另一項在成人ALL。2019年2月19日，大奧蒙德街醫院（GOSH）的骨髓移植和倫敦大學學院（UCL）大奧蒙德街兒童健康研究所Persis Amrolia教授展示了Autolus Therapeutics正在進行的第1期CARPALL試驗的最新數據，AUTO1在安全性和功效性上都取得了積極的結果。
- 從國內CAR-T市場看CD19靶點的競爭格局
國內CAR-T技術相對國外起步較晚，但近年來發展迅猛，無論是國內自主研發還是國外製藥企業在中國市場進行佈局，都逐步形成了國內CAR-T療法開發激烈的競爭格局。而這其中CD19作為研發最成熟的一個靶點，以此為目標的CAR-T開發尤為激烈。隨著10月30日諾華的CAR-T療法Kymriah在中國的臨床試驗申請獲得默示許可，國內迎來了第10家獲得CD19 CAR-T臨床批件的企業；而CAR-T產品在中國獲IND受理的企業總共是20餘家，以CD19為靶點的企業就佔據將近一半。
致力開發更安全有效的CAR-T
2016年，Autolus為開發新一代CAR-T療法募集超一億美元，慢慢進入大眾視野；2018年6月，首次公開募股中募集了1.604億美元在納斯達克上市。它是2018年Endpoints News最看好的11家生物製藥企業之一，也是《Gen》2019年3月評選的全球十大腫瘤免疫初創公司之一，稱得上是CAR-T研發企業中的一匹“黑馬”。
Autolus有著不小的目標，致力於開發出比如今已經上市的或處於申請階段的CAR-T療法更安全有效的新一代療法用於治療血液瘤以及實體瘤。該公司使用專有和模塊化T細胞編程技術，設計精確定位的、可控制的和高活性的T細胞療法，旨在更好地識別癌細胞，打破其防禦機制並消除這些細胞。目前，該公司有10款在研CAR-T細胞產品，其中已有5款CAR-T候選產品進入臨床試驗階段。
▲ 研發管線（圖片來源：Autolus公司官網）
- AUTO2
同時靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一種CAR-T細胞療法，其中BCMA是在大部分多發性骨髓瘤患者的惡性漿細胞表面表達的抗原，而在相同的癌細胞上除了靶向BCMA之外，同時靶向TACI將會使更多的患者從CAR-T療法中獲益。不會讓BCMA表達下調或丟失的患者處於癌症復發的風險中。
▲ TACI/BCMA(圖片來源 Nature)
而一般來說，TNF的另一受體TACI在骨髓瘤細胞上很少表達，但由於多發性骨髓瘤疾病本身的異源性特點，仍有一些骨髓瘤細胞表達TACI超過BCMA，就這點而言，其具有可以解決抗原逃逸的潛能。
▲精確、受控、高活性的CAR-T細胞產品
(圖片來源 Autolus官網)
另外，AUTO2還攜帶了RQR8安全開關，允許用單次高劑量的利妥昔單抗(rituximab)消除T細胞。2017年9月，Autolus宣佈在其針對MM(多發性骨髓瘤)的首例雙重靶向CAR-T細胞療法已經完成了1/2期臨床試驗中的第一劑量隊列研究。
- AUTO3
針對復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和兒童ALL的第一個雙靶點T細胞療法AUTO3，包含有靶向B淋巴細胞抗原CD19和CD22的兩種獨立的CAR。對於以上提到的兩種適應症，公司2017年第三季度已經開始單獨進行了AUTO3的1/2期臨床試驗 。
其中，臨床研究的第一部分是為了確定兒童ALL和成人DLBCL患者對AUTO3的最大耐受劑量並建立推薦劑量。第二部分是擴張階段，以進一步評估該推薦劑量下的安全性，耐受性以及臨床活性。今年3月底，Autolus公佈了AUTO3在兒科ALL患者中開展的I /II期 AMELIA試驗的最新積極結果。另外，除了單藥治療外，研究人員還在ALEXANDER(針對DLBCL)研究中評估AUTO3與檢查點抑制劑短期聯合用藥的治療效果。
今年4月，FDA授予AUTO3治療ALL的孤兒藥資格認定，或有潛力成為治療兒童ALL的best in class療法。
- AUTO4
以TRBC1為靶點的針對外周T細胞淋巴瘤的的T細胞療法，在此之前，關於anti-TRBC1 CAR-T，該公司在權威學術期刊《Nature Medicine》上發表了一篇重磅文章，詳細闡述了針對T細胞淋巴瘤患者治療的獨特靶向策略。臨床前研究結果顯示：其在T細胞淋巴瘤的小鼠模型中識別並殺死了正常和惡性TRBC1而不包括TRBC2 T細胞。與靶向整個T細胞群體的非選擇性方法不同，這種方法根除了一部分含有惡性腫瘤的T細胞，同時保留了健康的T細胞亞群以維持正常的細胞免疫功能
- AUTO6
AUTO6是以GD2為靶點的T細胞療法，用於治療成神經細胞瘤。AUTO6的1期臨床試驗由英國癌症研究中心(CRUK)贊助和開展，初步數據顯示其在該實體瘤適應症中具有抗腫瘤活性。在AUTO6的基礎上，公司開發了其下一代候選產品AUTO6 NG，其中包含額外的編程模塊，通過延長持久性和使修改後的T細胞抵抗免疫抑制來增強其功能。AUTO6 NG的增強特性，使其有可能適用於治療表達GD2的實體瘤，包括神經母細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌、軟組織肉瘤等。
預計AUTO6 NG的1/2期臨床試驗將會在2020年啟動。在2019年11月6日至10日舉辦的第34屆癌症免疫治療協會(SITC)年會上，Autolus Therapeutics將展示AUT06 NG的臨床前數據，海報展示將突出AUTO6 NG在實體腫瘤適應症中的可行性、安全性和有效性的臨床前數據。
展望
腫瘤免疫療法改變了癌症的治療方式，基於CAR-T療法的療效和市場前景，其開發和佈局一直是各藥企的必爭之地。已上市的兩款CAR-T開拓了此類療法的市場，也某種程度指明瞭後續研發需要改進和突破的方向。Endpoints News曾評論Autolus公司就處在CAR-T療法第二輪創新的最前線。目前該公司針對ALL已有兩款CAR-T產品被FDA授予孤兒藥稱號（AUTO1和AUTO3），未來能否脫穎而出，我們拭目以待！
參考出處：
1.https://www.biospace.com/article/releases/autolus-therapeutics-receives-fda-orphan-drug-designation-for-auto1-for-treatment-of-acute-lymphoblastic-leukemia/
2.https://www.biospace.com/article/releases/autolus-therapeutics-to-present-preclinical-data-on-aut06ng-at-the-sitc-annual-meetingposter-presentation-will-highlight-preclinical-data-regarding-feasibility-safety-and-efficacy-for-auto6ng-in-solid-tumor-indication/
3.https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-immuno-oncology-startups/
4.https://endpts.com/autolus-engineers-a-100m-plus-ipo-for-itself-as-it-blueprints-a-new-generation-of-better-safer-cell-therapies/
5.https://endpts.com/the-endpoints-11-a-group-of-disruptive-upstarts-on-a-do-or-die-mission-to-launch-new-meds/
6.Autolus公司官網
7.SEC.gov
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