學習、掌握肝癌一級預防

惡性腫瘤的一級預防又稱病因學預防，是針對已知的病因或危險因素採取有效和適宜的干預措施，達到阻斷或降低惡性腫瘤發生的目的。

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，包括兩種主要病理組織學類型，分別為肝細胞癌(HCC)和肝內膽管細胞癌(iCCA)，HCC佔我國肝癌總數的83.9%~ 92.3%。目前，我國人群水平上的早期肝癌篩查效果仍不理想，肝癌外科治療術後5年患者複發率高，因此，肝癌的預防至關重要。我國肝癌的病因學相對比較明確，主要病因包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黃麴黴毒素(AFs)、藍藻毒素、吸菸、飲酒、肥胖、糖尿病和代謝綜合徵等。

實施肝癌病因的一級預防措施是降低我國肝癌疾病負擔的重要途徑，包括乙型肝炎(乙肝)疫苗接種、清除相關病原體感染、避免致癌物質暴露，以及改變高危致癌風險相關的生活方式等。依據在我國人群中開展並獲得的肝癌一級預防證據，按照循證醫學證據推薦分級的評估、制訂與評價(GRADE) 系統，根據我國國情提出如下中國肝癌一級預防共識，以期推進我國肝癌的有效預防。

1、中國肝癌的流行病學

儘管我國肝癌的人口標準化發病率近年來呈現逐步穩定下降趨勢，但發病粗率仍維持在一個相對高水平，肝癌的5年相對生存率僅為12.1%，肝癌好發於男性，男女比例約為3.5∶1。

國際癌症研究署最新發布的全球惡性腫瘤疾病負擔中(GLOBOCAN 2012)，2012年世界約有782000例新發肝癌病例，746000例肝癌死亡，其中，中國新發肝癌佔50.5%， 肝癌死亡佔51.3%。 國家癌症中心發佈的2014年我國腫瘤數據顯示，肝癌新發病例36.5萬例，肝癌死亡病例約31.9萬例。其中男性新發病例26.9萬例，發病率為38.37/10萬，佔男性所有新發惡性腫瘤的12.72%，位居第3位，男性死亡病例23.4萬例， 死亡率為33.32/10萬，佔所有惡性腫瘤死亡病例的16.12%，位居第2位;女性肝癌新發病例9.6萬例，發病率14.38/10 萬，佔女性所有新發惡性腫瘤的5.68%，位居第7位;女性肝癌死亡病例 8.5萬例，死亡率為12.78/10萬，佔所有惡性腫瘤死亡病例的10.07%，位居第3位。我國肝癌發病平均年齡近年來呈上升趨勢，根據全國22個腫瘤登記點連續性的監測數據分析，我國男性肝癌的發病平均年齡由 2000年的58.80 歲增長至 2014 年的62.35歲，女性由2000年的64.02歲增長至2014年的68.99歲。因此，在常規關注50~59歲年齡組的同時，60~69歲年齡組正成為我國肝癌高發人群，需引起重視。

2、慢性HBV感染與肝癌

慢性HBV感染是我國肝癌的最主要病因，約85%的HCC患者攜帶 HBV感染標誌。HBV感染與HCC發生的相關性在20世紀70年代末確立。在慢性HBV感染人群中，HBV基因型(C型、F型)、 血清HBV DNA高滴度、HBeAg狀態和病毒變異的存在等，以及感染者伴有肝硬化與HCC發生發展密切相關。在排除年齡和性別等影響因素後，與HBsAg和HBeAg均陰性者比較，HBsAg陽性者發生肝癌的相對危險度為 9.6，HBsAg和HBeAg雙陽性者發生肝癌的相對危險度為60.2。持續血清HBV DNA高滴度人群發生肝癌的風險較基線低拷貝人群顯著增高。HBV共有A~J 10種基因型，分佈具有顯著的地理特徵。我國HBV基因型分佈主要為C型(68.3%)和B型(25.5%)，其中C2型佔58.0%、C1型佔10.7%、B2型佔27.3%。 混合型佔5.7%，D型佔1.5%。HBV C型在長江以北所佔比例高於長江以南地區，B型分佈與C型相反。

HBV主要經血或血製品、性接觸和母嬰傳播，母嬰傳播是慢性HBV感染的主要原因，若母親為HBeAg陽性，新生兒感染後的慢性化率可高達90%。兒童和成人通過破損皮膚、黏膜和性接觸可導致水平傳播，HBV 感染的慢性化與低年齡感染密切相關，但5歲後發生HBV感染，仍約有5%~10%的感染者發展為慢性。 目前，我國實施對獻血員嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查，經輸血或血液製品引起的 HBV 感染已較少發生; 加強醫源性感染控制後，因醫療器械侵入性診療操作和不安全注射引起的HBV 感染極大降低。由破損皮膚、黏膜、性接觸傳播和公共服務行業等某些意外暴露仍可導致兒童和成人的水平傳播。

3、乙肝疫苗接種的建議

接種乙肝疫苗是預防HBV感染最經濟有效的方法，接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群。衛生部於1992年將乙肝疫苗納入付費的兒童計劃免疫管理，2002年起實施乙肝疫苗免費，2005年起全部實施免費接種。 新生兒需接種3劑乙肝疫苗，即出生24h內儘早接種第1劑疫苗，間隔1個月和6個月分別注射第 2、3 劑。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生24 h內儘早注射乙肝免疫球蛋白 (HBIG)和乙肝疫苗。 自2016年11月起，國家衛生和計劃生育委員會(現國家衛生健康委員會) 更新了兒童免疫程序，建議對HBsAg陽性母親所生兒童接種第3劑乙肝疫苗1~2個月後，進行HBsAg和抗-HBs檢測。若發現HBsAg陰性、抗-HBs<10 mIU/ml，按 0、1、6 程序再接種3劑乙肝疫苗。

未完成全程免疫的兒童需及早補種乙肝疫苗，儘管目前對在10~14歲期間補種乙肝疫苗的局部人群隨訪15年後，尚未在3歲之前的人群中觀察到對肝癌的預防效果，但兒童補種乙肝疫苗預防HBV感染仍收效明顯。母親為HBsAg陽性者，在抗-HBs轉陰後仍是HBV感染髮生的高危人群。局部地區的研究顯示，完成全程乙肝疫苗接種的兒童，母親為HBsAg陽性者，在10~14歲期間再接種1劑10 μg疫苗，可使成年後 HBsAg陽性率由7.21%下降至3.09%，而母親為HBsAg陰性者，乙肝疫苗全程免疫後的保護效果可持續到成年，無需再接種。 對兒童進行查漏補種、 對成人高危人群接種乙肝疫苗可有效控制慢性HBV感染，推測也能降低接種人群發生HCC風險。 但目前尚缺乏對既往疫苗接種者實施乙肝疫苗再接種，以及在成人高危人群中接種乙肝疫苗預防肝癌的臨床證據。

HBV感染孕婦所娩嬰兒接種乙肝疫苗聯合注射HBIG後，仍有約 5%~10%發生免疫阻斷失敗。孕婦外周血HBV DNA高載量是母嬰傳播及疫苗阻斷失敗最主要的高危因素。 對高病毒血症孕婦在孕晚期口服核苷(酸)類似物進行抗病毒干預能進一步降低HBV母嬰傳播，提高乙肝疫苗免疫效果。國內學者針對我國高病毒血症孕婦的多中心、前瞻性研究表明，在孕晚期口服拉米夫定或替比夫定(妊娠B級藥物)的抗病毒干預能進一步降低嬰兒疫苗免疫阻斷失敗發生率。 使用替諾福韋酯針對高病毒血症孕婦、隨機對照的多中心前瞻性研究結果顯示，在妊娠30~32周開始服藥，在嬰兒出生後28周，服藥組的母嬰傳播發生率顯著低於對照組，並且服藥母親無明顯不良反應，也未發現增加新生兒出生缺陷風險。儘管目前尚未獲得在孕晚期口服核苷(酸)類似物進行抗病毒干預聯合新生兒疫苗免疫預防肝癌發生終點的臨床證據， 推測通過降低 HBV 感染可降低肝癌發生風險。

推薦意見:（1）所有新生兒應按 0、1、6程序接種3劑乙肝疫苗，未完成全程接種的兒童應及早補種乙肝疫苗(A1)。（2）對於母親為HBsAg陽性的新生兒，應在出生後24h內儘早(最好在出生後12h 內) 接種乙肝疫苗，同時在不同部位注射HBIG，劑量應≥100IU，在1個月和 6 個月時分別接種第2和第3針乙肝疫苗(A1)。在接種第3劑乙肝疫苗1~2 個月後進行HBsAg和抗HBs檢測， 若發現HBsAg陰性、抗HBs<10mIU/ml，再接種3劑乙肝疫苗(B2)。（3）對高病毒血症孕婦，具體參照中華醫學會肝病學分會最新制訂的感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識。（4）在完成新生兒期乙肝疫苗全程免疫後，若母親為HBsAg陽性，在抗HBs轉陰後應再接種至少1劑乙肝疫苗，而母親為HBsAg陰性者，抗HBs轉陰後無需再接種(A2)。（5）在保持新生兒和兒童高水平免疫接種率的基礎上，如下人員需接種乙肝疫苗:醫務人員、經常接觸血液人員、托幼機構工作人員、接受器官移植患者、經常接受輸血或血液制 品者、免疫功能低下者、易受外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內注射毒品者等(C2)。

4、慢性乙肝、慢性丙肝患者的抗病毒治療建議

針對慢性乙肝治療的目標是最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC發生和其他併發症的發生;針對慢性丙肝抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治癒，清除或減輕HCV相關肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償肝硬化、肝衰竭或肝癌。臨床實踐中已有充分的證據表明，不論是核苷(酸)類似物，還是干擾素，長期抗病毒治療均可減少慢乙肝患者發生HCC的風險，多個臨床指南均將抗病毒治療作為防治乙肝相關性肝癌發生的重要手段。對於慢性丙肝，抗病毒治療且獲得持續病毒學應答，可顯著降低HCC發生。我國臺灣的一項共納入157570例慢性乙肝患者和 61823例慢性丙肝患者抗病毒治療方案的大樣本隊列研究顯示，抗病毒治療可顯著降低肝癌的發生率和死亡率。 HBV 基因型 B 與 C 在核苷(酸)類似物治療效果上未發現顯著性差異。

目前，大部分慢性乙肝和慢性丙肝抗病毒治療降低肝癌發病率的報道來自我國臺灣地區和其他國家地區，尚缺乏我國大陸地區的研究證據，亟需建立大型、 多中心研究隊列評估慢性乙肝和丙肝抗病毒治療對肝癌發病率和死亡率的影響。

推薦意見:慢性乙肝和慢性丙肝患者的抗病毒治療，參照中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會制訂的相關指南進行正規抗病毒治療。

5、預防AFs暴露的建議

推薦意見:(1)糧油中AFs水平監測應作為食品監測的常規項目，特別是對重點地域和重點食物 (A1)。重點監控地域為華東、華南、西南和華中等地區氣候溫暖溼潤區域; 重點監控和監管的食物為花生及花生油、玉米、散裝食用植物油。(2)在當前我國食品中已規定AFB1的限量標準中，增加AFs總量限制標準的食品衛生標準體系(A1)。(3)防範AFs暴露的個體行為，在溫暖潮溼的南方地區，注意糧油食品的乾燥和通風保存與儲存，並儘量減少儲存時間。避免廚房竹木製廚餐具的黴變，特別是竹木製菜板、筷子、筷籠、飯勺等廚餐具的清洗和乾燥儲存，避免AFs產生，減少個體暴露風險(A1)。(4)在AFs既往高暴露人群，可考慮口服西蘭花等化學預防食物 (B2)。

6、避免其他環境因素和相關行為危險因素的建議

推薦意見:(1)飲水質量監控:建議對水源為地表水的飲用水將MC-LR 的監測列入水質常規指標 (B1)。(2)淡水水產食品質量監控:在藍藻水華易暴發的夏秋季節，將淡水水體生產的水產品(魚、蝦、鴨、鵝、食用藻等)的MC-LR監測作為食品監測的常規項目(B1)。(3)防範MC暴露的措施:在藍藻水華暴發地區，當地自來水廠可增加活性炭吸附和膜處理工藝以強化深度淨水工藝; 對於居住在水華頻繁發生區域的家庭，可使用家庭終端淨水器保證水質安全(B1)。(4)防範MC暴露的個體行為:避免食用水華髮生水域的水產品;家用飲水機和桶裝水避免陽光 直射，防止綠藻生長;避免桶裝水長時間儲存(B1)。(5)吸菸者應戒菸:包括心理輔導、尼古丁替代療法、口服戒菸藥物等(A1); 不吸菸者應避免被動吸菸 (B1);在人群中推行綜合性控煙措施，提高民眾對菸草危險性的認知。(6)酗酒者應戒酒:飲酒者的飲酒量應<12g/d(A1)。(7)有肝癌發病風險者應定期檢測血糖，糖尿病患者應通過合理服藥、控制飲食、加強體育鍛煉等方式嚴格控制血糖水平(A1)。(8)保持健康體重:超重肥胖者應通過良好飲食習慣、增加身體運動等措施減輕體重(B1)。(9)提倡以蔬菜為基礎的膳食模式，多食用新鮮蔬菜水果，適量補充芹菜、蘑菇類、蔥屬類蔬菜、豆類及豆製品等單個食物或食物組，以及膳食來源或補充劑來源的維生素E(B1)。

在保持新生兒和兒童高水平乙肝疫苗免疫接種率的基礎上，通過避免致癌物質的暴露、改變高危致癌風險相關的生活方式等、積極進行慢性肝炎的治療，將有效地預防和延緩肝癌的發病，降低肝癌的疾病負擔。