路易氏病是帕金森病(PD)的標誌之一，由α-syNucin(α-Syn)等組成，從腸神經系統(ENS)逐漸擴展到中樞神經系統(CNS)。然而，目前尚不清楚這一過程是如何在分子水平上進行調控的。
2019年10月24號，華中科技大學曹學兵研究團隊與埃默裡大學的研究人員合作在Cell Research上在線發表了題為Initiation of Parkinson’s disease from gut to brain by δ-secretase的研究論文。該研究揭示δ-分泌酶在帕金森病(PD)從ENS到CNS的發病過程中起著至關重要的作用。
帕金森病(PD)是第二常見的以運動和非運動症狀為特徵的神經退行性疾病.其病理特徵包括黑質(SN)-紋狀體系統多巴胺能神經元的丟失和其餘多巴胺能神經元中含有蛋白質質包涵體(稱為Lewy小體(LBS))。PD病因尚不完全清楚，但被認為是涉及遺傳和環境相互作用的多因素因素。泛素和α-Syn在S 129上均有特異性磷酸化，主要存在於LBS和Lewy神經突起中，而α-Syn-p-S 129中的一小部分也存在於正常腦中。各種遺傳數據支持α-Syn在PD中的致病作用。例如，SNCA基因的倍增和該基因的各種點突變導致顯性家族性帕金森病，表明正常α-Syn蛋白水平的增加足以引起該病。此外，SNCA的某些多態性是散發性PD的主要危險因素，α-Syn的異常積累是由於不平衡的產生和/或降解引起的，在家族性和散發性PD病例中都會觸發多巴胺能神經元死亡。
在PD和DLB患者的腦中檢測到Tau免疫反應性LB。全基因組關聯研究（GWAS）已確認SNCA和Tau（MAPT）多態性是PD的常見危險因素。有趣的是，Tau和α-Syn相互作用，重組α-Syn和Tau蛋白質協同促進彼此的原纖維化。此外，α-Syn預製原纖維（PFF）誘導了非培養的Tau聚集。神經元細胞和原代神經元。最近，有報道稱Tau和α-Syn之間的相互作用增強了果蠅PD模型的神經毒性。α-Syn和Tau之間的相互作用導致細胞骨架組織的破壞，軸突運輸缺陷和異常的突觸組織，導致果蠅PD模型中神經元功能障礙和死亡。
δ-分泌酶(天冬醯胺內切酶)既在N 103處切割α-Syn，又在N 368處切割α-Syn，並介導其從腸道向腦的逆行傳播，從而觸發與路易體和運動功能障礙相關的黑質多巴胺能神經元的喪失。α-SynN 103和TOUNN 368在PD患者的腸道和腦組織中有明顯的交互作用，且在PD患者的腸道和腦組織中高度升高。慢性口服神經毒素魚藤酮可誘導腸內AEP活化和α-SynN 103/TOUNN 368複合物的形成，誘發便秘和多巴胺能神經元死亡。α-SynN 103/TOUNN 368的預形成纖維(PAF)比FL/FL或單個片段的纖維在迷走神經上聚集速度更快，神經毒性更強，聚集速度更快。結腸注射帕夫斯會導致帕金森病、運動功能障礙和認知障礙。因此，δ-分泌酶在PD從ENS到CNS的發病過程中起著至關重要的作用。
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https://www.nature.com/articles/s41422-019-0241-9
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