腸道菌群與抗生素相關性腹瀉

抗生素相關性腹瀉（AAD）主要是指使用抗生素後導致腸道菌群紊亂而引起的腹瀉，同時也包括抗生素本身的毒副作用導致的腹瀉。

AAD 的定義為：在抗生素治療2小時至2個月的過程中發生無法解釋的腹瀉，這種腹瀉時間超過2天，每天2次以上不成形稀便或水樣便。對於那些使用抗生素後，腹瀉症狀輕微，持續時間小於2天的患者，則不考慮患AAD。

此定義對AAD 流行病學的調查有著重要意義。此外，還要排除其他病因（炎症性腸病、腸易激綜合徵、食物不耐受等）。

一、病因

口服或注射用抗生素在應用過程中均可發生腹瀉，尤其在長期應用廣譜抗菌藥物後，敏感菌受到抑制而非敏感菌乘機大量繁殖。幾乎所有口服抗菌藥物均可引起腹瀉，由於菌群交替所致，稱為菌群交替性腸炎或與抗菌藥物相關性腸炎。

引起腹瀉的抗生素有青黴素類、氨苄西林類、氯黴素、頭孢菌素類、林可黴素、克林黴素、利福平等。絕大多數AAD的病原菌尚未明瞭。艱難梭菌是已被肯定的AAD 病原體，25%～33%的AAD 由艱難梭菌引起。其他病原體如金黃色葡萄球菌、產腸毒素產氣莢膜梭菌、產酸克雷伯菌和念珠菌屬等病原體可能也會導致AAD，值得臨床

二、發病機制

AAD 的病因、發病機制複雜，目前尚未完全清楚。

01 腸道菌群紊亂

目前多數研究者認同抗生素使用破壞了腸道正常菌群是引起腹瀉的最主要的病因。抗生素使用後，短期和長期的影響是腸道菌群的結構改變，多樣性減少，菌群組成結構重新分佈。腸道菌群結構的改變導致腸道可用資源和細菌種群之間相互作用的改變，開放病原菌侵入結合位點以及導致定植抗力的喪失，引起腸道菌群失調（圖1、2）。

圖1 抗生素相關性腹瀉的發病機制示意圖

圖2 抗生素相關性腹瀉病理生理機制

02 抗生素干擾糖和膽汁酸代謝

抗生素治療後，腸道生理性細菌明顯減少，多糖發酵成短鏈脂肪酸（SCFA）減少，未經發酵的多糖不易被吸收，滯留於腸道而引起滲透性腹瀉；抗生素應用使具有去羥基作用的細菌數量減少，特別是具有α-去羥基功能的細菌數量很低時，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強烈刺激大腸分泌，常繼發分泌性腹瀉。

03 宿主腸黏膜免疫應答模式變化

機體感染後易感性增高，腸腔內微生物相關分子模式（MAMP）發生改變，這種變化被宿主腸上皮細胞（IEC）表面的模式識別受體（PRR）所感知，腸上皮細胞與腸道優勢菌之間的相互作用關係發生變化，導致腸壁的杯狀細胞分泌的緊密連接蛋白量降低，增加了腸壁通透性，繼而出現細菌移位和腸源性感染。

04 抗生素的直接作用

某些抗生素（如大環內酯類）是胃動素受體的激動劑，而胃動素為胃腸肽，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動增快，導致腹瀉、腸痙攣和嘔吐。嬰幼兒胃酸度低，免疫系統發育不完善，血清免疫球蛋白和胃腸分泌型IgA 較低，補體水平低，對外界環境變化耐受力差，使用抗生素後容易發生AAD。低胎齡、低體重、低日齡為導致住院新生兒發生AAD 的危險因素。除年齡因素外，抗生素的種類、數量、作用時間、聯合使用以及基礎病的嚴重程度也是發生AAD 的重要影響因素，另外，質子泵抑制劑、腸道疾病、免疫抑制、住院時間、外傷手術、內鏡檢查、鼻飼等也與AAD 的發生有關。

臨床表現

AAD 以腹瀉為主要表現，其臨床症狀可輕可重。

輕型AAD：患者僅表現解稀便2～3次/天，持續時間短，噁心、嘔吐少見，便常規及糞便培養無異常發現，多數停用抗生素後可自愈。該型屬於一、二度腸道菌群失調，易被臨床醫師忽視。

中型AAD：患者腸道菌群失調在二度和二度以上，臨床腹瀉次數時多時少，有時呈小腸性腹瀉，有時呈結腸性腹瀉，大便可出現紅細胞、白細胞，反覆大便普通培養找不到病原菌，可以合併腸道機會菌感染（如變形桿菌、肺炎克雷伯菌、非傷寒沙門氏菌等）。值得注意的是，該型易被診斷為感染性腸炎而不斷使用大劑量廣譜抗生素，其結果導致抗生素與腹瀉形成惡性循環，病情發展。

重型AAD：患者在嚴重腸道菌群紊亂基礎上往往繼發有特殊條件致病菌感染（如艱難梭菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌等），其臨床症狀重，常腹瀉水樣便10～20次/天，假膜性腸炎（PMC）大便中可見漂浮的假膜，可伴發熱、腹部不適、裡急後重。金葡菌性AAD 患者糞便多為綠色水樣便，量大，可伴發熱、腹痛等症狀。金葡菌假膜性腸炎首先觸發小腸病變，有黃綠色假膜，與腸黏膜結合鬆散，易剝脫。患者糞便培養有大量金葡菌繁殖。

少數極其嚴重者（如暴發性結腸炎）：

診斷

無腹瀉患兒在使用抗生素後發生腹瀉並能排除基礎疾病或其他相關原因所致的腹瀉，即要考慮AAD；若同時有腸道菌群紊亂證據，則診斷AAD 基本成立。抗生素使用後出現嚴重腹瀉，不但有腸道菌群紊亂證據，而且出現大量機會菌（如變形桿菌、克雷伯菌等）成為優勢菌或檢出特殊病原菌（CD、金黃色葡萄球菌、白念珠菌）感染證據也是診斷AAD的有力證據（圖3、4）。

圖3 二步法診斷CDI 步驟圖

圖4 三步法診斷CDI 步驟圖

01 立即停用抗生素或調整抗生素

一旦考慮本病，應停用原抗生素，避免進一步造成菌群失調。約22%的病例在停用抗生素後3 天內臨床症狀緩解。

02 儘早補充益生菌，恢復腸道正常菌群

抗生素使用後，腸道菌群的結構改變，多樣性減少，菌群組成結構重新分佈。腸道菌群結構的改變導致腸道可用資源和細菌種群之間相互作用的改變，開放病原菌侵入

目前通過益生菌防治AAD 的證據正在不斷增長。常用益生菌製劑包括雙歧桿菌、乳桿菌、嗜熱鏈球菌、酵母菌等，此外合生元和益生元也有相同或類似作用。

維護水、電解質及酸鹼平衡，必要時可輸注白蛋白或血漿等。靜脈丙種球蛋白可針對CD 毒素A 和毒素B，用於嚴重病例和復發病例。補充鋅等微量元素可保護腸道黏膜，避免腸道進一步損傷。禁止使用、避免使用複方地芬諾酯（苯乙哌啶）、阿托品、咯哌丁胺等抗蠕動藥物及麻醉止痛藥等。

04 針對AAD中特殊細菌感染的治療

以CD 感染引起的腹瀉（CDAD）的治療較為困難。對有嚴重腹瀉或明顯結腸炎者，應該早期予以甲硝唑或萬古黴素治療。由於甲硝唑或萬古黴素有停藥後多次復發的現象以及其本身也可以引起艱難梭菌性腸炎的問題，可應用其他治療藥物如非達黴素、利福昔明替加黴素等，其中非達黴素是一種大環內酯類藥物，抗菌譜窄，對腸道正常菌群影響小，療效與萬古黴素相當，但複發率更低，有可能成為CDI患者口服治療的一線藥物。

05 嚴格掌握使用抗生素的指徵

抗生素應用的種類越多、劑量越大、療程越長，發生AAD的風險也就越高，尤其是CDAD的風險會更大。因此，限制抗生素的使用是降低AAD發病最根本、最有效的方法。使用抗生素宜根據患兒具體病情選用對腸道菌群影響較小的藥物，儘量選用窄譜或AAD發生率低的抗生素。

06 感染控制措施，預防CD感染

絕大多數CD是外源性感染，而醫院環境是CD的主要來源。醫護人員的手、環境表面、病房用品和醫療器械、感染患者等是潛在醫院CD的來源。因此，加強對醫院環境的管理對CDI的預防至關重要。

本文摘自：武慶斌 鄭躍傑 黃永坤 主編《兒童腸道菌群——基礎與臨床》一書。

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益生菌在預防抗生素相關性腹瀉中的作用

由於抗生素改變腸道菌群的結構，菌群多樣性減少和菌群組成結構重新分佈，導致腸道可用資源和細菌種群之間相互作用的改變，健康的腸道菌群穩態被破壞。恢復或重建健康腸道菌群的措施有補充益生菌、特異性改變腸道菌群組成、應用活性的益生元和糞菌移植。策略是停止使用抗生素或使用窄譜抗生素；在腸道菌群紊亂後、致病菌繁殖前及時進行干預。

益生菌生物功能的作用機制：

1.減低TNF-α產生和增加MUC2表達，減少腸上皮凋亡和增加黏蛋白產生，增強腸屏障功能；

2.增加丁酸產生或上調防禦素和抗菌肽水平，增強宿主抗微生物多肽產生；

3.產生小分子有機酸，減低腸腔pH，以及產生細菌素或小菌素髮揮抗菌作用；

4.直接或間接產生阻止致病菌黏附的蛋白，與致病菌競爭上皮結合黏附位點，發揮競爭拮抗作用；

5.減少IL-8分泌或阻斷反調節因子IκB降解，阻斷促炎症分子，增加IgA產生，增強黏膜免疫等免疫調節模式；

6.阻斷致病菌群體感應信號，干擾致病菌群體之間的聯繫。由此，益生菌作為功能性營養素，類似於藥品（國內已作為藥品）廣泛應用於兒科臨床，治療急性感染性腹瀉、腸易激綜合徵、AAD、炎症性腸病、過敏性疾病等。

理論上，CDI的發病與正常腸道菌群失調有關，服用益生菌有助於恢復正常菌群，有利於CDI的預防和治療。因此，益生菌可以作為治療CDI的輔助藥物，益生菌具有直接降解CD毒素或增加對毒素A和毒素B免疫反應的作用。有多個益生菌菌株證實對CDI有效，如布拉氏酵母菌、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬等，但缺乏大樣本隨機雙盲對照實驗研究。

當前的益生菌製品所含細菌的種類和數量各異，缺乏標準化管理，且有造成血源性細菌或真菌感染的潛在風險。Neut等的一項基礎研究表明，細菌類益生菌容易被抗生素影響（平均敏感度為62%），意味著細菌類益生菌與抗生素同服時，藥效會被削減；唯有真菌類益生菌菌株——布拉氏酵母菌，其天然耐受抗生素，可以同時與抗生素服用且不影響療效。益生菌用於預防的效果與抗生素的種類、抗生素的療程、年齡、住院時間及併發症等危險因素有關，益生菌的數量和菌株對療效也有一定影響，推薦劑量為≥50億CFU/d。

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