並不是誰都心服於楊堅，尤其是有實力的那些大臣，就像相州總管尉遲迥。這尉遲迥是宇文泰的外甥，周武帝的表兄，爵位蜀國公，在大周朝內外算是一個德高望重的重臣。
尉遲迥統管的相州因為曾經是北齊的都城 ，周武帝時為了加強對北齊之地的統治，對尉遲迥賦予了極大地權力。楊堅當權尉遲迥心裡本來就不舒服，更可惡的是楊堅為了搬掉他這塊絆腳石居然用老將韋孝寬任相州刺史，想取代他的位置。
心知楊堅不是啥好鳥的尉遲迥起兵反對他 ，自封大都督，奉趙王宇文招的小兒子為主子，設置官吏，並且調集手握的兵馬。
時尉遲迥的侄子青州總管尉遲勤、時任滎州刺史的皇室宇文胄、徐州總管司錄席毗羅與其弟席叉羅先後在各地起兵響應。
在勳州做總管的司馬消難是8歲皇帝宇文衍的岳父，對於楊堅的假鉞專權極為不滿，也在尉遲迥起兵不久後成為一方“義軍主帥”。
手握重兵的益州總管王謙在楊堅派人來取代自己前，也以匡復皇室為名在益州起兵反對楊堅。甚至為了取得對楊堅的軍事行動勝利，最先起兵的尉遲迥派兒子到南方的陳國做人質，希望陳國能夠出兵幫助他。
面對“半天之下，洶洶鼎沸”的大周帝國，掌握了大周絕大部分的軍隊精銳與資源的楊堅沒有像開始掌權時的那種不自信與猶豫了。
他先集中關中府兵精銳，以上柱國韋孝寬為行軍元帥，梁士彥、楊素、李詢、宇文忻等關隴勳貴為行軍總管，絕對心腹高穎做監軍討伐尉遲迥。另外派出柱國王誼為行軍元帥，討伐司馬消難。對於遠在成都的王謙則緩緩。
只有短短的68天，尉遲迥就被楊堅派去的韋孝寬打的兵敗自殺。尉遲迥的兵敗意味著大周反對楊堅的最大勢力的覆滅，這給予楊堅撲滅其他反叛勢力信心與速度。
聽到強大的尉遲迥在瞬間被鎮壓時，勳州總管司馬消難清楚的認識到自己並不是楊堅的對手，立馬逃亡到江南的陳國。
在徐州的席毗羅也很快被楊堅派來的於仲文擊敗；在益州方面，滅掉尉遲迥騰出手來的楊堅立馬派梁睿為行軍元帥、於義為總管率領大軍20萬進入蜀地平叛，王謙所部也很快被大軍鎮壓，王謙本人被殺。
就這樣在短短的4個月還不到的時間裡，跳出來反對楊堅的人都被楊堅武力給鎮壓下去了，使得楊堅對於北周局勢進一步的掌握在他的手裡。
4個月的強力鎮壓，楊堅把大周有反對實力的勢力都給滅了。雖然不是把所有的反對的人都給清除了，但是剩下的反對力量根本不能左右大周的局勢。
就像後來的北周宗室在京師長安沒有實力的情況下得作困鬥獸，想通過刺殺的無奈手段奪回屬於宇文家族的政權，先後就有畢王宇文賢、趙王宇文招等宗室因圖謀刺殺楊堅被誅殺。
為了保證權力的絕對穩定，楊堅表現了像任何權臣一樣殘忍地誅殺大量的皇室宗親。於公元580年的十二月下旬開始殺宗室代王宇文達、滕王宇文---及其兒子，還有宇文泰的五個兒子也被誅殺。
為了不留下復辟的種子隨後楊堅又打開殺戒，無情地將北周歷代帝王周閔帝、明帝和周武帝他們的兒子統統幹掉，歷史記載所殺宗室大約不少於五六十人。
鎮壓了像尉遲—等人的反對勢力，又誅殺了北周宗室，楊堅的專權達到了頂峰。於是楊堅自封大丞相，廢除先前的左右丞相官職，以立自己獨一無二的“統治”地位。
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