據統計，全球約有3.5億罕見病患者，對應7000多種罕見病，且新的罕見病種類還在不斷被發現。目前，世界範圍內的罕見病患者都面臨三大難題：一是診斷困難，二是有效治療藥物少，三是治療費用昂貴。如何破解這些難題，美國的《孤兒藥法案》或可給我們一些啟示。
據介紹，美國孤兒藥定價一般為非孤兒藥的6~7倍，每名患者每年需要數萬美元至數十萬美元的治療費用，這對許多罕見病患者而言，希望的盡頭仍是失望。
《孤兒藥法案》激活企業研發動力
1983年，美國通過了《孤兒藥法案》。其後30多年間，許多國家和地區也相繼出臺了孤兒藥保障法，國際醫藥巨頭紛紛佈局孤兒藥管線。在《孤兒藥法案》頒佈之前，美國只有38種罕見病藥物，該法案頒佈至今，已經有700多種孤兒藥問世。即使如此，目前也只有5%的罕見病有相應的治療藥物。
面對廣大罕見病患者，為何企業不願去研發治療更多罕見病的新藥？
現代醫學服務的是人類群體，還無法顧及每個個體，再加上社會資源有限，藥物研發只能以人類疾病譜的變化為主線，集中力量攻克對人類影響最大的疾病，因此，疾病圖譜的變化影響著藥企的研發方向。
從科研角度來看，每一種疾病從出現到認知，再到明確機理，是一個十分漫長的過程，藥物研發需要長期反覆的試驗和投入；從經濟學角度來看，新藥研發是一件高風險、高投入的事情，而大部分罕見病患者人群稀少、市場需求較小，藥企要考慮研發成本、患者人群量與價格承受能力所對應的市場空間，只有能夠產生經濟效益，才會驅動藥企研發孤兒藥。
患者的需求和藥企的逐利本質上是一種商業關係，也是推動醫藥發展最根本的因素。政府是醫藥發展的均衡者，能從法律層面保障藥企的利益和患者的福祉，從而促進醫藥創新。美國的《孤兒藥法案》即起到了這一作用。
《孤兒藥法案》頒佈初期，只有政府提供臨床試驗資助和未取得專利的孤兒藥有7年壟斷期兩項激勵措施，藥企的積極性並不是太高。為此，美國政府陸續修改了《孤兒藥法案》，明確患者存量在20萬人以下的都是罕見病，並將所有孤兒藥的壟斷期都改為7年，讓藥企有利可圖。20世紀90年代以後，藥企看到了孤兒藥的“錢途”，紛紛開始研發孤兒藥。此後，美國政府又出臺了更多政策來保障孤兒藥研發企業的利益。2000年以後，孤兒藥發展駛入快車道。
在《孤兒藥法案》的影響下，到2016年底，全球範圍內已有近20個國家和地區陸續頒佈了孤兒藥相關保障法律。與常見藥的規定相異，《孤兒藥法案》的誕生，並非給藥企戴上了“緊箍咒”，而是通過約束政府機構和其他商業機構的行為，為藥企研發孤兒藥和增加藥物可及性提供一系列保障措施。
多項政策保障藥企經濟效益
《孤兒藥法案》出臺後，美國政府在經濟和行政等各方面支持藥企研發孤兒藥，縮短孤兒藥上市週期，增加孤兒藥上市數量。1983~2009年，美國孤兒藥發展辦公室共撥款2.46億美元資助了480多個孤兒藥研究項目，直接推動至少43個孤兒藥上市。美國在藥物評審方面，根據病種嚴重程度、有無其他藥物等情況，設置了4個綠色通道。其中，優先評審和加速批准的舉措對孤兒藥的研發提供了極大支持。
值得一提的是，治療某些兒童和熱帶罕見病的孤兒藥，上市之後美國FDA會獎勵相關公司一張優先評審券，該券可以交易並且可以用在任何藥物評審上，使評審時間由標準的10個月縮短為優先評審的6個月。截至目前，FDA只發出了21張優先評審券。2014年，賽諾菲以6750萬美元買下第一張優先評審券時，業內大為震驚。出乎意料的是，後來的優先評審券交易沒有低於1億美元的，價格最高的優先評審券由艾伯維花3.5億美元買到。
在《孤兒藥法案》中，有幾項政策是直接推動藥企研發孤兒藥最重要的因素，並從根源上保障了藥企的經濟效益。
一是更低的臨床要求。由於罕見病患者數量少，《孤兒藥法案》中降低了對孤兒藥的臨床試驗要求，很多臨床試驗可能有幾十個病例就夠了。在2015年FDA批准的新藥中，分析不同臨床試驗階段對應的孤兒藥和非孤兒藥的入組病例平均數可以發現，二期臨床試驗入組病例中，孤兒藥人數約為非孤兒藥人數的一半；三期臨床試驗八組病例中，孤兒藥人數約為非孤兒藥人數的14%。從總數來看，孤兒藥臨床試驗人數約為非孤兒藥的20%。而對於加速批准上市的孤兒藥，FDA可以使用預測臨床受益數據替代終點的臨床數據批准新藥上市，從而使這些藥物能更早惠及患者；通過加速批准上市的藥物在上市後再進行確認性試驗。
二是壟斷保護期。在美國，孤兒藥有7年的市場壟斷期，這一舉措有效彌補了有些孤兒藥的專利短板。此外，還有一個與之相呼應的規定也很重要——新藥申請相同的適應證，如果不能被證明比原有的孤兒藥更加有效，則FDA不能將其認定為孤兒藥。對於孤兒藥而言，由於大部分罕見病機理複雜，一旦藥物上市後，競爭對手要想證明自己的藥物更加有效，只能做頭對頭試驗。在目前藥物有良好效果的前提下，讓一部分患者停藥做臨床試驗的難度較大，所以，大部分孤兒藥的競爭對手都很少，甚至沒有。比如2011年被賽諾菲公司以200億美元收購的專門從事孤兒藥研發的公司健贊，其最為賺錢的孤兒藥就是用於治療戈謝病的Cerezyme。該藥自1994年獲批上市以來，一直是健讚的重磅藥，到2016年，Cerezyme依舊有7.48億歐元的銷售收入。相對於傳統藥品專利到期後大幅降價的現象，孤兒藥由於缺乏競爭或者競爭較小，其商業生命週期更長。
三是自由定價權。由於孤兒藥的市場需求相對較小，唯有較高的定價才能使企業獲得足夠的投資回報。《孤兒藥法案》規定孤兒藥企業有很大的自主定價權。美國也曾試圖規定，當藥企達到2億美元收入時，取消其孤兒藥壟斷保護期，以遏制孤兒藥高昂的價格，但這一規定被認為可能會打擊藥企的積極性而沒有通過。
多舉措提升患者用藥可及性
美國在臨床試驗上給予的政策優惠降低了孤兒藥研發成本，縮短了孤兒藥上市週期；自主定價權給了企業充足的利潤空間，而壟斷期則加長了這種獲利週期。據統計，1983~2016年,美國共有5792件孤兒藥新藥提交研發申請；截至2018年，共有700多種孤兒藥問世。從2015年開始，FDA批准的藥物中有近一半為孤兒藥。2018年FDA批准的藥物中有58%為孤兒藥。
政策給了藥企全方位的支持，但還要關注量價關係。如此昂貴的價格，是否會影響到用藥的群體數量？正常情況必然會，但對於罕見病，大多數發達國家和地區出臺的法律都有保障罕見病患者藥物可及性的規定，這既保障了患者的利益，同時也保證了藥企的盈利基礎，擴大了藥物的受眾範圍。
在保障罕見病患者用藥可及性上，許多發達國家和地區拿出了強有力的舉措。在美國，《孤兒藥法案》要求任何商業保險公司不能拒絕罕見病患者的投保；德國為罕見病患者提供了巨大的優惠，某種孤兒藥如果國內沒有，可以從國外購買，費用依然納入醫保；日本是第三個出臺孤兒藥法律的國家，日本除了要求武田、衛材、安斯泰來、大冢等大型藥企都要設置專門的罕見病用藥部門外，還規定罕見病患者可以直接得到政府補助，且收入越低、補助越高。
在新藥研發的難度和成本越來越大的環境下，大藥企有重磅藥物專利到期、利潤下滑的風險，小藥企之間的競爭激烈，風險承壓能力弱。趁著孤兒藥政策紅利的東風，許多小藥企紛紛研發孤兒藥，大藥企也在積極佈局孤兒藥管線。2018年全球銷售前10位的藥物中，有8個在美國獲得孤兒藥身份認定，其中有4個藥物是以孤兒藥身份上市並逐漸擴展至多個罕見病或非罕見病適應證的。如利妥昔單抗是1997年作為孤兒藥獲批用於治療非霍奇金淋巴瘤的藥物，隨後擴展了多個適應證；來那度胺在美國獲批的所有適應證都是罕見病且獲得了孤兒藥身份認定。
隨著醫藥科技的發展、政策的支持，期待越來越多的孤兒藥獲批上市，惠及更多罕見病患者。
（作者單位：優選資本）
圖/ 攝圖網
來源/《中國醫藥報》
統籌策劃：劉爽
閱讀更多 中國醫藥報 的文章
