北京大學腫瘤醫院和南加州大學的研究團隊合作，在CAR-T細胞的Ⅰ期臨床試驗中取得重大成果。他們
精心設計和改造的新型CAR-T細胞，在合適劑量下，使72.5%的B細胞淋巴瘤患者得到緩解，其中54.5%的得到完全緩解，且療效持久。更重要的是，在所有接受治療的25名患者中，沒有發生一例神經毒性或嚴重的細胞因子釋放綜合徵事件。而這兩類副作用正是當前CAR-T細胞治療的最大障礙。相關研究發表在頂級學術期刊《自然·醫學》上，本文的通訊作者是南加州大學的陳思毅教授和北京大學腫瘤醫院的朱軍教授[1]。
左：陳思毅教授（圖片來自UCS） 右：朱軍教授（圖片來自北大腫瘤醫院）
CAR-T細胞免疫療法的出現，是人類癌症治療領域的里程碑，其治療效果之好，令人讚歎。例如，第一款獲批上市的CAR-T產品Kymriah（CD19-BBz），在復發或難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤的臨床試驗中，使53%的患者得到客觀緩解，其中40%完全緩解[2]。
隨後，CAR-T又在多個臨床試驗中取得優異成績，其中，一箇中國團隊利用CAR-T治療多發性骨髓瘤，使100%的患者得到緩解，74%的患者達到嚴格完全緩解[3]。此外，這種新型的癌症治療方法還不斷向實體瘤領域擴展。
所有這些研究都表明，CAR-T細胞在癌症的治療中具有巨大的潛力。
但是，我們也不得不承認，這些耀眼的成績無法掩蓋CAR-T治療的重大缺陷——副作用。
CAR-T治療最常見的副作用是細胞因子釋放綜合徵（CRS）和神經毒性。CRS是指在免疫細胞和腫瘤細胞作用的過程中，大量釋放細胞因子，這些細胞因子又會引發進一步的連鎖反應，如過度炎症反應、毛細血管滲漏、凝血級聯反應等，
進而導致器官受損和腦腫脹，最終危及生命[4]。 細胞因子釋放綜合徵（圖片來自creative-biolabs.com）
據統計，在一組接受Kymriah治療的患者中，58％發生了CRS，其中23%為嚴重的3/4級。同時，還有21%的患者發生了神經毒性事件，其中12%為嚴重的3/4級[2]。在其他臨床研究中，CAR-T治療引起的CRS和神經毒性也並不少見。
不良事件發生比例如此之大，令人驚心，也嚴重阻礙了CAR-T治療臨床應用的腳步。面對這個嚴峻的問題，全世界的科學家也在積極尋求破解的辦法，南加州大學的陳思毅教授便是其中一位。
CAR-T細胞的抗腫瘤作用，主要是其表面的嵌合抗原受體（CAR）介導的，CAR負責識別腫瘤細胞表面的抗原，進而引起特異性的抗腫瘤反應。而CRS的產生，自然也是與CAR有關的。
於是，陳思毅教授團隊將重點放在了改造CAR上。他們通過蛋白結構預測軟件Phrye2，仔細分析了Kymriah 的CAR（CD19-BBz）的結構，並對CD19-BBz中的CD8α片段進行改造，得到多種突變體。如下圖，原版CD19-BBz的CD8α肽段含有71個氨基酸，稱作CD19-BBz(71)，而括號內不同的數字代表不同的CD8α肽段長度。
CD19-BBZ(71)為原版，其他為突變體
隨後，研究人員將這些CD19-BBz的突變體安裝到T細胞上，並和腫瘤細胞作用，檢測其產生細胞因子的能力。
他們發現，安裝CD19-BBz(86)的CAR-T細胞與腫瘤細胞作用時，產生細胞因子的能力大幅降低，而抗腫瘤效果卻並沒有被削弱。隨後，CD19-BBz(86) CAR-T細胞在動物實驗中也展現了不俗的效果，在成功治癒大部分腫瘤小鼠的同時，並沒有產生明顯的CRS和神經毒性等副作用。
CD19-BBz(86)在小鼠中治療效果不俗，且副作用更小
在動物實驗中證明其安全性和效果後，陳教授團隊積極和北京大學腫瘤醫院的朱軍教授團隊合作，開展了臨床試驗。
這是一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02842138），在北京大學腫瘤醫院進行。試驗一共招募了26名難治性B細胞淋巴瘤患者，其中有25名患者接受CD19-BBz(86) CAR-T細胞治療。另外一名因不能產生足夠CAR-T細胞，而沒有繼續試驗。
該研究一共設置了3個劑量梯度。其中，最低劑量組一共包括6名患者，他們接受注射的CD19-BBz(86) CAR-T細胞數量為3~6×10
6個，這些患者中，有3名患者對治療有響應；中等劑量組包括8名患者，接受注射的CD19-BBz(86) CAR-T細胞數量為6~9×107，其中，4名患者對治療有響應。而最高劑量組包括11名患者，接受注射CD19-BBz(86) CAR-T細胞數量為2–4×108，共有8名患者對治療有響應，其中6名患者腫瘤完全緩解，達到54.5%，另外2名部分緩解。檢測還發現，所有這些劑量都沒有超過患者的最大耐受量。
不僅如此，最高劑量組6名完全緩解的患者中的5名，在最近一次隨訪中，被發現CAR-T細胞的抗腫瘤效果還保持著（隨訪時間為153天~290天），而另外一名完全緩解患者的治療效果也保持了162天。而在一些部分緩解的患者中，CAR-T細胞也保持了持久的抗腫瘤反應，其中一名患者在接受治療395天后，抗腫瘤反應仍然存在。此外，研究人員還證實，這些
CAR-T細胞在體內經過了增殖，並具有了對腫瘤的免疫記憶。
左圖為患者的CT圖，右圖為所有患者的治療效果統計
這些數據表明，CD19-BBz(86) CAR-T細胞具有強大且持久的抗腫瘤作用。
隨後，研究人員又檢測了患者的副作用情況，發現了令人驚喜的結果。他們對CRS和神經毒性進行檢測和評估後發現，所有25名患者中，18名沒有發生CRS，而另外7名也僅僅是發生了1級CRS 。而且，在所有患者中沒有觀察到任何神經毒性事件。嚴重的CRS和神經毒性事件發生率為0！
部分患者的治療效果統計，紅框為不良事件
這個結果令研究者們備受鼓舞。陳思毅教授說道，“改進後的CAR -T細胞在患者體內增殖並分化為記憶細胞，從而產生強大而持久的抗腫瘤效果，並且不會引起毒性。目前，毒性是CAR -T細胞治療的最大障礙 。我希望這種更安全的CAR- T細胞療法有一天能應用於門診病人。”[5]
他們下一步的計劃是進行多中心的Ⅱ期試驗，在更大的患者群體中測試安全性和有效性[5]。
本研究中所用的降低副作用的方法，在機制上還沒有被完全闡明，這也是研究者們後面需要做的事。而對這個方向的探索，將為開發更好的CAR-T治療方法奠定基礎。
看作者信息，好像有一家中國公司也參與了這項研究，不知道這個產品是不是要授權給中國公司~
頭圖來自 european-biotechnology.com
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[1] Zhitao Ying et al. A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy, Nature Medicine, 2019, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0421-7
[2] Schuster S J, Svoboda J, Chong E A, et al. Chimeric antigen receptor T cells in refractory B-cell lymphomas[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(26): 2545-2554.
[3] Fan F, Zhao W, Liu J, et al. Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma[J]. 2017.
[4] Brudno J N, Kochenderfer J N. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 15(1): 31-46.
[5]https://medicalxpress.com/news/2019-04-advance-car-t-cell-therapy-severe.html
本文作者 | 低溫藝術家
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