發現參與細胞週期調控的新關鍵因子

撰文 | 滿天星

一個處於增殖狀態的細胞，其細胞週期需要依次經過G1-S-G2的分裂間期然後進入分裂期（M期）。而對於成熟的生命體來說，其絕大部分的體細胞並不再增殖，而是處於休眠期當中，也就是G0期，只有當細胞接收到特定信號才會重新進入細胞週期。儘管對細胞週期的研究已經進行了幾十年，也發現了許多調控細胞週期的分子機制，然而對於整個細胞週期的起始，也就是從G0期向G1期的轉換，這其中具體的分子機制依然不甚清楚。

近日，來自西班牙心血管研究中心（CNIC）的Guadalupe Sabio研究團隊在Nature上在線發表了題為p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis的文章，發現p38 MAPK家族中的p38γ蛋白能夠磷酸化視網膜母細胞瘤抑制蛋白（Retinoblastoma tumour suppressor protein, Rb）使細胞重新進入細胞週期。

說起細胞週期，就不得不提到CDK家族，其與Cyclin蛋白形成的蛋白複合體通過磷酸化不同的下游底物來調控細胞週期各階段之間的轉換。在眾多的蛋白激酶家族中，與CDK家族同屬於CMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）組的還有MAPK家族的蛋白，它們的底物序列和生物學功能都非常的相近。那麼，MAPK家族是否也和CDK家族一樣具有調控細胞週期的作用呢？

首先，研究人員將這兩個蛋白家族進行了三維結構的比對，發現MAPK家族中的p38γ蛋白與CDK1和CDK2在三維結構上具有高度的相似性，這提示著p38γ很有可能能夠磷酸化與CDK家族相同的底物。而在CDK家族的底物中，有一個叫做Rb的蛋白與細胞從G0到G1期的轉變息息相關。當細胞處於G0期時，Rb蛋白呈現活躍的狀態，維持著細胞的休眠；而當細胞準備進入細胞週期進行增殖時，Rb蛋白就會被相繼磷酸化而失去活性，從而使細胞結束休眠的狀態【1】。因此，Rb蛋白的磷酸化信號正是細胞從G0到G1期的關鍵。儘管一直以來，大家都認為Rb蛋白是由CDK家族來相繼進行不同位點的磷酸化，但是有研究發現，無論是直接敲除CDK1還是CDK2，都沒有辦法阻止細胞週期的進行【2】，也就是說，

那麼，p38γ是否能通過磷酸化Rb來促進體細胞重新增殖呢？在哺乳動物中，體細胞重新發生增殖最有代表性的生理過程就是受損肝組織的再生以及腫瘤的發生。因此，接下來研究人員就以小鼠肝臟為模型，分別探究了p38γ對局部切除肝臟再生以及誘導性肝癌發生的影響。結果顯示，無論是進行肝臟的局部切除手術還是用肝細胞癌誘導劑進行處理，p38γ敲除的小鼠均沒有響應，即受損的肝臟沒有發生再生，肝細胞癌也沒有被成功誘導，且相應的Rb磷酸化也沒有發生，由此可見p38γ對於體細胞的重新增殖確實起到了決定性的作用。

值得注意的是，在肝組織再生的過程中，研究人員發現p38γ與CDK2的相互作用增強，這預示著二者或許存在著一種協同作用。進一步研究發現，p38γ的存在能夠促進CDK2與Rb的相互作用，並且這種相互作用依賴於p38γ對Rb的磷酸化，相反，p38γ與Rb的相互作用卻不受CDK2的影響。前面提到當敲除CDK1或CDK2後，細胞的增殖仍能發生，而在這篇文章中，研究人員發現p38γ確實能夠補償CDK1或CDK2的敲除對細胞發生增殖的抑制作用。

綜上所述，這篇文章的亮點就在於發現了一種不依賴於CDK-cyclin的細胞週期調控機制，即p38γ能夠調控Rb依賴的細胞週期進程，使沉默的細胞能夠響應外界刺激重新進入細胞週期。這一分子機制的建立或許能夠指導我們將p38γ作為未來治療肝細胞癌甚至更多腫瘤的有效靶點。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1112-8

製版人：珂

參考文獻

1. Malumbres, M. & Barbacid, M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat. Rev. Cancer9, 153–166 (2009).

2. Lundberg, A. S. & Weinberg, R. A. Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin-cdk complexes. Mol. Cell. Biol. 18, 753–761 (1998).

BioArt，一心關注生命科學，只為分享更多有種、有趣、有料的信息。關注請長按上方二維碼。投稿、合作、轉載授權事宜請聯繫微信ID：

閱讀更多 BioArt 的文章

關鍵字: 腫瘤 生物 分裂