這幾年，膳食纖維特別火，這個以前被認為是“無營養價值”的物質，一下子登上了“養生好物”的寶座。要說膳食纖維有什麼用，大家一定會第一時間想到促進腸道蠕動，腸道蠕動是吸收營養和排洩的重要過程，要是腸道蠕動有問題，人就會渾身不舒服。
那麼，腸道蠕動是由誰支配的呢？大家應該知道答案，是腸道神經。可如果再往前追溯一步，是誰支配了腸道神經？奇點糕的答案是：腸道微生物。
這個答案來自於最近發表在《自然》雜誌上的一項研究[1]。英國弗朗西斯·克里克研究所的研究人員發現，腸道微生物會激活腸道神經元的轉錄因子AhR（芳香烴受體），使得神經元能夠響應腸腔環境，指揮腸道蠕動。這也是首次，研究人員證明了腸道神經元如何利用AhR來感知微生物的存在和調節腸道蠕動。
過去的研究指出，除了基因之外，腸道微生物和飲食也是腸道組織的重要調節者。腸道微生物的減少和失調會導致腸神經元的興奮性降低，運動程序發生改變，延長腸道傳輸時間（ITT）[2,3]。
但儘管有這些發現，腸道微生物調節腸道蠕動的機制還是個謎。研究人員猜想，腸道微生物應該是通過腸道神經相關基因通路來調節腸道蠕動的。因此，研究人員通過RNA測序鑑定了小鼠腸道神經元中，對微生物定植有響應且出現特異性表達增加的基因。
研究人員選擇了無特定病原體（SPF）小鼠，且為了儘量消除由於飲食或其他環境因素對基因表達的影響，他們使用了來自兩個不同供應商的小鼠（Crick和Bern）。
對兩組小鼠的差異表達基因分析確定了254個在SPF小鼠結腸神經元中表達增加的基因。與小腸相比，結腸中神經元信號要強得多，表明腸道神經網絡具有“腸段特異性轉錄”。
腸道神經網絡的“腸段特異性轉錄”
為了更好的表徵微生物對腸道神經網絡形成的作用，研究人員對比了無菌小鼠小腸和結腸神經元的轉錄組，有122個基因在結腸神經元中表達增加。SPF小鼠的“腸段特異性轉錄”特點在無菌小鼠中有一定程度上的相似。
這表明，不同腸段的特異性轉錄特徵與微生物本身的定植沒有太大關係，而可能是微生物激活的關鍵分子途徑介導的。
為了確定這些途徑，研究人員又對比了SPF小鼠和無菌小鼠的結腸神經元轉錄組，鑑定出了25個在SPF小鼠中轉錄水平相對更高的基因。有3個基因：Ahr、Dand5和Prr5是在腸道微生物定植後，在結腸神經元中表達顯著增加的。
這3個基因中，Ahr是最受研究人員關注的，因為它編碼的轉錄因子的活性受飲食、多種微生物和內源代謝產物的調節，還在腸上皮細胞和免疫細胞穩態中起到重要作用[4-6]。
那麼究竟是不是Ahr呢？免疫染色實驗表明，在SPF小鼠結腸中，Ahr主要在外肌層神經元中表達，迴腸的遠端也有微弱的表達，而十二指腸和空腸的肌層神經元中則沒有顯示有Ahr的表達。
在抗生素治療後，小鼠結腸中的Ahr表達也變弱了，再進行糞菌移植後，Ahr表達又得到了恢復。
迴腸、十二指腸和空腸都屬於小腸，結腸屬於大腸，我們知道，腸道微生物主要分佈在結腸中，小腸和直腸中都很少。因此，這個實驗結果表明，腸神經元中Ahr的表達和腸道微生物分佈是有關的。
接下來，研究人員鑑定了Ahr的潛在靶基因，通過定量實驗和逐一的對比，最後確定了Ahr的配體Cyp1a1是Ahr的靶基因，它在腸道神經元中由Ahr依賴性誘導。
在對照組（左）與Ahr組（右）中，Cyp1a1與Ahr結合的熒光染色對比
反向追尋“源頭”找到了AhR，那麼AhR確定能夠調節腸道神經網絡，進而影響腸道的生理過程嗎？
為了驗證，研究人員敲除了小鼠腸道神經元的Ahr基因，大約四周後，和對照組相比，小鼠腸道神經元的數量、形態和神經化學特性基本是相似的，說明Ahr不是神經元存活的必需基因。
但是，敲除組小鼠的ITT延長了，和腸道微生物耗竭的SPF小鼠差不多，這意味著，Ahr負責的是神經元的功能，沒有了Ahr，小鼠的腸道蠕動變慢了，缺乏“腸動力”。
後續的體外和體內實驗分別證明了，腸道中有Ahr表達的神經元的激活調節結腸的蠕動，以及，通過抗生素消除腸道微生物後，ITT延長，注射攜帶Ahr的腺相關病毒載體則“力挽狂瀾”，又將ITT縮短了。
這樣來看，腸道，尤其是結腸中，腸道微生物正是通過激活神經元的Ahr基因，促進腸道蠕動的。
研究人員表示，在腸易激綜合徵等疾病患者中或是進行相關手術後，腸道運動障礙是非常普遍的，給患者帶來很多不便和痛苦。未來，通過可以改變腸道神經元AhR活性的微生物製劑或許可以幫助患者改善症狀。
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[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-1975-8
[2] Hyland N P, Cryan J F. Microbe-host interactions: Influence of the gut microbiota on the enteric nervous system.[J]. Developmental Biology, 2016, 417(2): 182-187.
[3] Ge X, Ding C, Zhao W, et al. Antibiotics-induced depletion of mice microbiota induces changes in host serotonin biosynthesis and intestinal motility[J]. Journal of Translational Medicine, 2017, 15(1).
[4] Stockinger B, Meglio P D, Gialitakis M, et al. The Aryl Hydrocarbon Receptor: Multitasking in the Immune System[J]. Annual Review of Immunology, 2014, 32(1): 403-432.
[5] Schiering C, Wincent E, Metidji A, et al. Feedback control of AHR signalling regulates intestinal immunity[J]. Nature, 2017, 542(7640): 242-245.
[6] Gutierrezvazquez C, Quintana F J. Regulation of the Immune Response by the Aryl Hydrocarbon Receptor[J]. Immunity, 2018, 48(1): 19-33.
本文作者 | 應雨妍
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