2018年10月，美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑因發現通過阻斷CTLA-4或PD1蛋白的功能，能夠釋放對T淋巴細胞的制動，從而刺激自身免疫系統攻擊癌細胞而獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。證明T細胞在人體抗擊腫瘤過程中至關重要。而CAR-T細胞免疫治療對白血病和淋巴瘤細胞具有強大的殺傷作用，是T細胞抗腫瘤的直接證據，近年來發展迅猛，在我國方興未艾。
第一代CAR-T細胞於1993年產生，第二代CAR-T於1998年開展臨床前研究，2013年全球第一篇CAR-T治療成人急性淋巴細胞白血病（ALL）臨床研究發表，2017年FDA先後批准CD19 CAR-T細胞治療B-ALL和大B細胞淋巴瘤。2018年初發表在《新英格蘭醫學雜誌》的研究表明：針對CD19的CAR-T細胞治療難治複發性ALL患者，完全緩解（CR）率為83%，中位生存時間為12.9個月。Fry等在《自然·醫學》報道CD22 CAR-T治療難治復發且對CD19 CAR-T治療無效的B-ALL，CR率為73%。
二、CAR-T在中國
截至2018年10月，中國在ClinicalTrial.gov註冊的CAR-T臨床研究多達201項，其中135項為血液系統疾病研究，66項為非血液疾病研究（3項為非腫瘤疾病臨床研究）；中國已經超過美國（173項）成為全球CAR-T臨床研究註冊數量最多的國家。CAR-T是我國免疫治療臨床研究的熱點，中國CAR-T治療的臨床研究中，近70%的靶點仍是CD19，疾病種類裡有三分之二仍是白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。因此不論在靶點選擇還是臨床研究設計方面，更多是重複性的研究工作。
CAR-T細胞免疫治療作為一項血液腫瘤治療的前沿技術，一方面為患者治療提供了新的手段與方法，同時也為我們的臨床醫學研究與發展提供機會，我們不應滿足於臨床應用，而應當抓住機會，充分利用我國病例資源豐富的特點，基礎研究、臨床醫師、生物產業轉化通力合作，創造性促進CAR-T細胞免疫治療在我國的發展。
1．加強CAR-T臨床應用的再創新：
在CAR-T靶點方面，目前絕大多數產品主要是針對CD19、CD22，其療效肯定，已由FDA批准上市。針對其他靶點的CAR-T產品有BCMA、CD138等，全球範圍內針對這些產品安全、有效性的研發和驗證正在大規模開展，我國學者也在為新型CAR-T靶點的應用不斷創新。南京傳奇生物科技有限公司以BCMA為靶點的CAR-T產品，針對難治復發多發性骨髓瘤的總體緩解率為100%，其療效之好受到全球的關注；而同期美國國立癌症研究院（NCI）的研究中總有效率（ORR）為81%，美國藍鳥生物公司多中心研究的ORR為94%。在實體腫瘤方面，韓為東教授團隊對包括膽管癌、肺癌等在內的實體腫瘤進行了CAR-T細胞治療的研究。11例接受CAR-T治療的非小細胞肺癌患者中，2例獲得部分緩解（PD），5例達到疾病穩定狀態（SD），無嚴重不良反應。納入7例接受CAR-T治療HER2陽性進展性膽管癌和胰腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中，1例獲得PD，5例達到SD。對於我國科研工作者，加快CAR-T臨床應用創新是當前工作的重點。在抗CD19的單鏈變異區片段（scFv）來源方面，國內外多采用鼠源化CAR-T，但實踐證明鼠源化CAR-T存在體內存留時間短的缺陷，人源化CAR-T技術有望克服此缺陷。徐開林教授團隊在國內首次應用人源化CAR-T技術治療B-ALL，CR率達到84%，對鼠源CAR-T治療後復發病例，再用人源化CAR-T的CR率仍高於50%。
2．重視供者來源CAR-T治療的研究：
目前國內外大多數醫療機構出於安全性考慮，主要採用患者淋巴細胞來源的自體CAR-T。一些臨床數據表明，自體CAR-T存在一定的缺陷：諸如治療後復發，體內存留時間短，製備過程中疾病進展、腫瘤細胞汙染等。因此，採用供者來源CAR-T療法的臨床研究也是國內外學者研究的熱點。北京大學人民醫院利用異基因CAR-T技術，治療異基因造血幹細胞移植後復發、且供者淋巴細胞輸注無效的B-ALL患者取得了良好的療效，6例中5例（83.3%）患者獲得CR。近期發表在《細胞》的綜述認為異基因CAR-T細胞與自體CAR-T相比有其獨特的優勢：價格低廉，容易獲取，無白血病細胞汙染風險以及可以多次進行CAR-T細胞輸注等。因此，在著眼於自體CAR-T發展的同時，我們更應該加強對異基因CAR-T細胞治療技術的研發。
三、解決CAR-T臨床應用中的
共性關鍵問題
CAR-T細胞免疫治療用於臨床後，仍有許多共性問題並未很好解決。例如，如何延長CAR-T細胞在體內存留的時間；其次，在CAR-T細胞輸注後如何進行有效的預警和預防細胞因子釋放綜合徵（CRS）；另外，如何解決CAR-T細胞在體內的脫靶效應以及CAR-T治療後再次復發也是我們需要重點關注的前沿問題。我國血液工作者應對這些共性問題有自己的解決方案，創造性地促進CAR-T等細胞治療的發展，為人類的健康做出貢獻。
四、設計創新性臨床研究，
CAR-T免疫治療可有效使難治復發病例獲得CR，隨後再橋接至移植，從而取得最佳療效，但對造血幹細胞移植後復發患者，雖然CAR-T療法緩解率高，但再複發率也很高，對於這些患者，如何選擇下一步治療方案？二次移植還是結合其他治療方式（如化療聯合供者淋巴細胞輸注）？另外，對於ALL，目前推薦中高危患者接受造血幹細胞移植治療，由於CAR-T治療復發病例緩解率高，對標危ALL是否可僅化療，若復發再通過CAR-T治療後進行移植，進而改變當前臨床治療模式。我國臨床病例資源豐富，我國學者應充分運用現有優勢，設計有價值的臨床研究，做到"從臨床需求中提出問題，解決方案到臨床運用中去"。
我國科研工作者、臨床醫師、生物科技公司需共同攜手，以CAR-T治療的創新突破為目標，大力發展CAR-T研發、應用和產業轉化，為中國在世界抗血液腫瘤的醫學進程中添彩。
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