新型口服抗凝藥物（NOAC）較華法林具有更穩定的藥動力學參數，藥物相互作用也少，已成為抗凝治療的新選擇。在冠心病領域，NOAC的療效如何？在第十七屆中國介入心臟病學大會（CIT 2019）上，東南大學附屬中大醫院心內科馬根山教授作了題為《冠心病與新型口服抗凝劑》的講座，從循證醫學證據方面介紹了NOAC在冠心病患者中的應用。
NOAC在急性冠脈綜合徵（ACS）中的應用
GUSTO試驗顯示，44%的死亡和33%的心肌梗死（MI）發生在冠脈事件後2-4個月。在進行雙聯抗血小板治療（DAPT）的情況下，1年後仍有10%的ACS患者發生主要不良心血管事件（MACE）。在這種情況下，抑制凝血酶產生和活化是關鍵。
血小板活化和凝血機制之間高度相互依賴，且凝血酶可催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，使ACS斑塊穩定。另外，凝血酶是一種強效血小板激動劑，可通過與蛋白酶激活受體1結合刺激血小板，並進一步刺激血小板活化和聚集。
抗凝治療聯合抗血小板治療是針對ACS患者中與血栓形成相關的互補機制。研究發現，在ACS後穩定了至少6-12個月的患者中有過量的凝血酶生成，這為預防復發事件進行長期口服抗凝治療提供了理論基礎。
2. 傳統的抗凝劑
傳統口服抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉、比伐盧定、華法林等。其中，華法林最為常用。研究顯示，無論是否與阿司匹林聯合使用，華法林均可減少ACS患者的缺血事件風險，但是華法林起效慢，可與眾多食物或藥物相互作用，且治療窗窄，需頻繁監測國際標準化比值（INR），且治療初期有血栓風險，抗凝治療率低、達標率低。
3. NOAC
NOAC的出現為抗凝治療提供了新選擇。ESTEEM研究是一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗，共納入1883例ST段抬高型或非ST段抬高型MI患者，隨機接受希美加群和安慰劑治療，所有患者均接受乙酰水楊酸160 mg QD。研究的主要複合終點是全因死亡、非致死性MI和嚴重複發性缺血。隨訪6個月顯示，希美加群的治療效果無明顯的劑量依賴性。與安慰劑相比，希美加群可明顯降低死亡、MI和嚴重複發性缺血的累積風險，如圖1。
圖1 希美加群 vs. 安慰劑（累積風險）
RE-DEEM試驗中共發生了96個主要終點事件。與安慰劑相比，達比加群組的出血事件呈劑量依賴性升高。與安慰劑相比，在第1周和第4周時，所有達比加群劑量組中，D-二聚體濃度的平均下降水平分別達到37%和45%（P＜0.001），心血管死亡、MI或卒中無下降趨勢，如圖2。
圖2 達比加群 vs.安慰劑
APPRAISE-2試驗在世界範圍內入選了10800例患者。研究旨在確定阿哌沙班作為ACS患者的附加治療藥物時的療效和安全性，但研究因出血風險大於獲益而提前終止。
ATLAS TIMI-51研究顯示，利伐沙班可降低ACS患者心血管、非心血管死亡率及MI或卒中發生率，如圖3。在標準治療基礎上加用利伐沙班，可顯著降低ACS患者支架內血栓的發生率，如圖4。
圖3 利伐沙班的療效
圖4 利伐沙班聯合標準治療的事件發生率
APPRAISE-2試驗和TIMI-51試驗之所以存在差異，主要是因為TIMI-51試驗中排除了曾有腦梗死的患者，APPRAISE-2試驗中阿哌沙班的使用劑量為5 mg BID，而TIMI-51試驗中利伐沙班的使用劑量為2.5 mg BID和5 mg BID。
《2018 ESC/EACTs心肌血運重建指南》推薦，既往無卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）史，且有高缺血風險/低出血風險的ACS患者，停用靜脈抗凝後，可考慮阿司匹林、氯吡格雷與低劑量利伐沙班（2.5 mg BID）聯合使用（Ⅱb，B）。
Compass研究顯示，對於穩定性動脈粥樣硬化性血管疾病患者，與阿司匹林單藥治療相比，小劑量利伐沙班加阿司匹林治療可改善心血管疾病患者的預後，降低缺血事件和死亡率，具有良好的臨床淨獲益。
1. 試驗證據
由於年齡、合併症和卒中危險因素的影響，導致經皮冠脈介入治療（PCI）後的房顫患者屬於高危人群。研究顯示，房顫患者PCI支架置入術後，心血管事件風險升高，抗凝藥物治療可降低其風險，如圖5。
圖5 抗凝聯合血小板治療 vs. 單純抗血小板治療
WOEST試驗顯示，維生素K拮抗劑（VKA）聯合氯吡格雷（不含阿司匹林）雙聯治療與三聯治療療效相當，且可降低出血風險，如圖6。
圖6 三聯 vs. 雙聯
RE-DUAL PCL試驗表明，達比加群雙聯治療不劣於華法林三聯治療，如圖7。
圖7 達比加群雙聯治療 vs. 華法林三聯治療
AUGUSTUS研究顯示，對於近期發生ACS或接受PCI的房顫患者，阿哌沙班的雙聯抗栓治療方案與華法林的三聯治療方案相比，出血風險顯著降低，缺血事件發生率無顯著差異。
2. 指南推薦
《2018 ESC/EACTs心肌血運重建指南》指出：（1）與VKA相比，推薦有抗凝和抗血小板指徵的非瓣膜性房顫患者優先選用NOAC（Ⅱa，A）；（2）NOAC與阿司匹林和/或氯吡格雷聯用時，需考慮房顫卒中預防研究中已驗證且已獲批的最低有效劑量（Ⅱa，C）；（3）利伐沙班與阿司匹林和/或氯吡格雷聯合使用時，利伐沙班15 mg QD可替代利伐沙班20 mg QD（Ⅱb，B）；（4）達比加群與阿司匹林或氯吡格雷聯用時，150 mg BID優於110 mg BID（Ⅱb，B）；（5）不建議使用替格瑞洛或普拉格雷用於聯合阿司匹林和OAC三聯抗栓治療（Ⅲ，C）。
為避免抗凝治療出血併發症，建議：（1）評估患者的出血和缺血風險；（2）儘量減少三聯抗栓治療時間，考慮PCI術後以DAPT替代三聯抗栓治療；（3）如無禁忌，可優先選擇NOAC；（4）使用VKA時，應將INR控制在較低推薦範圍，並最大化保持治療窗內時間（TTR）＞65%；（5）如需三聯抗栓治療，則應優先選擇P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷；（6）使用低劑量阿司匹林（≤100 mg）；（6）常規應用質子泵抑制劑（PPI）。
圖8 有口服抗凝適應證的患者PCI術後抗栓策略
醫脈通-CIT 2019專題
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