人類遺傳學研究，如全基因組關聯分析（GWAS）研究，為發現新的疾病易感基因，深入理解疾病發生規律提供了一種大規模的、無偏見性的、有充分人群基礎的研究角度。然而由於人群多樣性和遺傳信息的複雜性，GWAS研究往往只提示了特定遺傳突變和特定疾病發生之間的顯著相關性，而兩者之間是否存在直接的因果關係幾乎未知。因而，深入挖掘遺傳信息如何導致疾病發生的分子機制對深刻理解疾病發生的遺傳學基礎顯得尤為重要。
2019年1月22日，中國科學院上海營養與健康研究院的丁秋蓉研究組在Cell Reports上發表了題為Gain-of-function mutations of SLC16A11 contribute to the pathogenesisof type 2 diabetes的研究成果。該研究發現SLC16A11基因編碼區的2型糖尿病易感突變會產生功能獲得性突變蛋白，導致肝臟脂滴不正常積累增多，進而導致2型糖尿病的發生。該研究結果對之前報道的認為此類易感突變導致蛋白功能缺失的研究結論提出了質疑。
2014年，一項針對墨西哥和拉丁美洲人群的GWAS研究發現在SLC16A11基因編碼區的5個連鎖單核苷酸多態性（SNP）與2型糖尿病的發生存在顯著相關性，其中4個SNP涉及SLC16A11蛋白的4個氨基酸位點突變【1】。SLC16A11屬於一元羧酸轉運通道蛋白，定位於內質網上，其轉運底物和基本功能未知。
2017年，來自麻省理工和Broad研究所的Eric Lander研究組針對這個基因組區域2型糖尿病易感突變的功能進行了深入研究【2】。他們的研究發現部分SLC16A11定位於細胞質膜，運輸底物為丙酮酸。而人群中發現的SLC16A11編碼區突變導致SLC16A11無法正常定位質膜，影響丙酮酸運輸，繼而導致肝臟脂滴積累增加，促使2型糖尿病的發生；研究同時提出通過提高SLC16A11表達水平或活性來治療2型糖尿病的潛在策略。但這項研究主要基於體外細胞過表達體系得到結論，缺乏體內生理狀態下的直接證據。
為在生理狀態下進一步研究SLC16A11編碼區突變的生理學功能，丁秋蓉課題組的研究人員構建了Slc16a11敲除小鼠；並發現
相對於野生型小鼠，敲除小鼠在正常飲食和高脂飲食並沒有出現代謝表型上的差異，提示SLC16A11蛋白缺失並不會對代謝平衡造成顯著影響。研究人員進一步在Slc16a11敲除小鼠的基礎上，通過腺相關病毒在肝臟組織裡特異回補蛋白表達的方式研究了突變體SLC16A11對代謝平衡的影響。研究發現回補表達突變體SLC16A11的小鼠，相比回補表達野生型SLC16A11或空載體的小鼠，在高脂餵養情況下表現出血液和肝臟甘油三酯的明顯增加，同時發生葡萄糖耐受性和胰島素敏感性的明顯下降，提示胰島素抵抗的產生。進一步機制研究發現突變型SLC16A11能夠顯著提高肝臟細胞Lipin1表達，促進肝臟甘油三酯合成，進而影響2型糖尿病的發病過程（下圖）。
總的來說，該研究針對SLC16A11編碼區2型糖尿病易感突變的作用機制提供了新的不同的解釋，對前期研究人員提出的通過提高SLC16A11表達水平或活性來治療2型糖尿病的治療策略提出了質疑。此類編碼區易感突變導致SLC16A11獲得何種額外功能，SLC16A11突變體如何促使Lipin1表達上調，其他分子機制是否參與介導肝臟甘油三酯過度積累等問題仍需進一步深入研究。
據悉，該研究工作得到了中國科學院上海營養與健康研究院陳雁和應浩研究員、香港中文大學的呂愛蘭教授、東莞理工大學馬丹軍教授的大力支持。中國科學院上海營養與健康研究院丁秋蓉研究員為通訊作者，博士後趙永旭，博士研究生馮莊慧和研究助理張永賢為共同第一作者。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)32075-8
參考文獻
1. The SIGMAType 2 Diabetes Consortium, Williams, A.L., Jacobs. S.B., Moreno-Macias, H.,Huerta-Chagoya, A., Churchhouse. C., Marquez-Luna, C., Garcia-Ortiz, H., Gomez-Vazquez, M.J., Burtt, N.P., et al. (2014). Sequence variants in SLC16A11 are a commonrisk factor for type 2 diabetes in Mexico. Nature506, 97-101.
2. Rusu, V.,Hoch. E., Mercader. J.M., Tenen, D.E., Gymrek, M., Hartigan, C.R., DeRan, M.,von Grotthuss, M., Fontanillas, P., Spooner, A., et al. (2017). Type 2 DiabetesVariants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms. Cell170, 199-212.
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