最近幾年，國內高校基礎科學研究方面進步明顯，其中一個突出標誌就是在以Nature、Science和Cell為代表的國際頂尖期刊上發文數持續增加。
2019年2月底，國內學者甚至一次性連發6篇Nature研究論文，創造了前所未有的新紀錄。進入3月份，這種勢頭依然不減。
僅從本週來看，國內高校就在三大期刊上發文8篇，其中包括4篇Nature、1篇Science和2篇Cell，這些研究成果主要由國內高校完成，包括清華大學、南京大學、山東大學、南昌大學、西湖大學以及中山大學等。
值得一提的是，施一公教授在最新Cell文章中，報道了2.9–3.8 Å酵母剪接體的B*複合物Cryo-EM結構，完成了剪接催化過程中幾個主要步驟的最後一塊拼圖。至此，施一公研究組成為世界上首個、也是唯一一個成功捕獲並解析了RNA剪接過程中所有完全組裝剪接體高分辨率三維結構系列成果的團隊。
南昌大學國際有序物質科學研究院和東南大學江蘇省分子鐵電科學與應用重點實驗室科研人員熊仁根教授等在分子壓電領域取得重要進展，通過固溶體準同型相界的概念，將分子晶體d33壓電係數提升至前所未有的1500pC/N，一舉超越業界廣泛應用的無機壓電陶瓷PZT，文章在線發表在最新的Science。
此外，山東大學、西湖大學、中山大學等其他學者發表的研究成果也都在科學上具有重要意義，值得關注。
Cell：施一公研究組在《細胞》發文報道酵母B*剪接體電鏡結構
2019年3月15日，中國科學院院士、西湖大學校長、清華大學教授施一公團隊就剪接體的機理與結構研究，於《細胞》（Cell）雜誌發表題為《催化激活狀態的酵母剪接體結構揭示RNA剪接分支反應的機理》（Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching）的科研論文，揭示了剪接體第一步剪接反應前的瞬變狀態——催化激活剪接體（catalytically activated spliceosome，定義為“B*複合物”）4個不同構象的高分辨率三維結構，這是目前RNA剪接循環中最後一個未被解析的基本狀態。
至此，施一公研究組成為世界上首個、也是唯一一個成功捕獲並解析了RNA剪接過程中所有完全組裝剪接體高分辨率三維結構系列成果的團隊。該文報道的這4個同一狀態卻不同構象的剪接體結構，整體分辨率為2.9埃-3.8埃，核心區域的分辨率高達2.7埃，是目前報道的最高分辨率剪接體結構，該結構首次揭示了第一步剪接反應發生過程中的動態變化，展現了剪接因子對於剪接反應發生的重要作用，第一次從結構信息中回答了剪接體對不同pre-mRNA底物識別的特異性等重要科學問題。
清華大學結構生物學高精尖創新中心主任施一公教授為本文的通訊作者；清華大學醫學院博士後、高精尖創新中心卓越學者萬蕊雪、生命學院四年級博士研究生白蕊為該文的共同第一作者，清華大學生命學院博士後、高精尖創新中心卓越學者閆創業為結構模型的搭建提供了幫助；清華大學冷凍電鏡平臺主管雷建林博士為冷凍電鏡數據收集提供了幫助。電鏡數據採集於清華大學冷凍電鏡平臺，計算工作得到清華大學高性能計算平臺、國家蛋白質設施實驗技術中心（北京）的支持。本工作獲得了北京結構生物學高精尖創新中心（清華）及國家自然科學基金委的經費支持。
原文鏈接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30155-2
清華大學陳柱成、李雪明課題組在Nature發表文章
2019年3月13日，清華大學陳柱成、李雪明課題組在《自然》（Nature）雜誌上在線發表題為 《Snf2介導的染色質重塑中DNA滑移機理的研究》（Mechanism of DNA translocation underlying chromatin remodeling by Snf2）的研究論文。該工作解析了不同核苷酸狀態下Snf2-核小體複合物的冷凍電鏡結構，揭示了染色質重塑的機理。
SWI/SNF家族蛋白利用ATP水解產生的能量移動核小體在基因組DNA的位置，重塑染色質。這對於控制遺傳物質的開放性，調節基因轉錄等方面發揮重要作用。陳柱成實驗室近期報道了Snf2與核小體結合的結構 (Liu, Nature 2017)。但這個早期的工作並沒有明確檢測到DNA移位。 染色質重塑蛋白如何利用ATP水解的能量推動核小體滑移依然是一個讓人困擾的難題。
在這個研究基礎上，陳柱成繼續與李雪明實驗室合作，利用冷凍電鏡技術，進一步確定了在不同核苷酸（ADP和ADP-BeFx）狀態下Snf2-核小體複合物的高分辨結構（圖1）。他們發現在一個ATPase循環過程中，Snf2存在打開-閉合的構象變化。在打開狀態下，Snf2在核小體結合點(SHL2)引起1bp DNA的凸起，這個形變沿DNA鏈向入口端傳遞，使得 1bp DNA被拉入核小體。而且DNA前導鏈比後隨鏈有更明顯的移動，顯示DNA的“扭曲－滑移”運動。ADP-BeFx的結合導致酶構象閉合，核小體恢復到自然狀態，沒有明顯的扭曲。Snf2介導的這種DNA運動模式超出一般想象。為了確認這些實驗結果，陳柱成與中科院物理所李明實驗室合作，利用單分子熒光技術(smFRET)確認了溶液狀態的DNA運動與冷凍電鏡結構一致。最後，研究者提出了染色質重塑的兩步走”DNA波”模型：第一步，ATP水解，Snf2張開，把DNA從入口端拉進，並在SHL2處儲存1bp DNA形變（“DNA波”）；第二步，ATP結合，Snf2關閉，使得DNA形變向出口端傳遞，就像水波沿湖面傳遞一樣,最終實現DNA對組蛋白的相對移動。這個模型表明Snf2水解一個ATP，移動1bp DNA。同時也解釋了DNA移動的方向性機制。總之，本論文解答了染色質重塑過程中DNA移位的基本原理，相信此研究結果在染色質領域會有非常廣泛的影響。
清華大學結構生物學高精尖創新中心陳柱成研究員、李雪明研究員以及中科院物理所李明研究員為本文共同通訊作者 （圖2）。清華大學生博士生李美靜，夏顯，田元元和劉曉玉，以及中科院物理所博士生賈棋為本文共同第一作者。本課題由中國科技部，自然科學基金委提供經費支持，並得到清華-北大生命科學聯合中心，北京結構生物學高精尖創新中心的資助。
全文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1029-2
山東大學王順心課題組研究成果在Cell發表
3月15日，山東大學生殖醫學研究中心在減數分裂領域取得重大突破，研究成果“Per-nucleus crossover covariation and implications for evolution”發表於國際權威學術雜誌Cell。該研究發現並解析了交叉重組頻率在同一減數分裂細胞的不同染色體之間協同變化這一重組調控新機制，揭示其在生物進化適應中的重要作用，並且為深入研究染色體結構與重組之間的關係及重組對生物進化適應的影響，提供了新思路。生殖醫學研究中心王順心教授為該文章的第一兼共同通訊作者，張亮然教授為共同通訊作者，山東大學為第一作者單位和通訊作者單位。
減數分裂是有性生殖的必經過程。精子和卵細胞必須經過減數分裂才能產生。減數分裂過程要發生同源染色體配對、聯會和重組等複雜的事件。交叉重組（crossover）是減數分裂的核心事件。交叉重組建立同源染色體之間的物理連接，保證染色體正確分離；同時會引起雙親遺傳物質相互交換，增加物種的遺傳多樣性。如果交叉重組不能形成或者其數目/分佈異常，則會導致配子無法形成或產生異常配子。但是，人們對減數分裂交叉重組調控的分子機制，及其在生物進化適應中的意義，還缺乏深入瞭解。
王順心教授與張亮然教授等，對人及多種真核生物減數分裂交叉重組進行研究發現，同一細胞內各條染色體之間在重組頻率上存在協同變化。即同一細胞內如果一條染色體具有較高（低）的重組頻率，那麼該細胞內其餘每條染色體都傾向於具有較高（低）的重組頻率，最終導致該細胞具有較高（低）的重組頻率。進而揭示，不同染色體之間交叉重組頻率的協同變化，源於染色體軸長度的協同變化。交叉重組頻率的協同變化增加了不同減數分裂細胞之間及由其產生的不同配子之間重組頻率的差異。具有較高重組頻率的配子含有較多新的基因組合，由其產生的個體將獲得更多新的性狀，在環境改變時具有更好的適應能力；具有較低重組頻率的配子能保持親本的有益性狀，由其產生的個體在環境穩定時能更好地生存繁衍。
這是王順心教授和張亮然教授在Cell雜誌聯合發表的第2篇減數分裂研究論文。2017年3月，兩位教授在Cell雜誌發表了題為“Inefficient crossover maturation underlies elevated aneuploidy in human female meiosis”的原創論文，發現女性減數分裂存在特異的“交叉重組成熟缺陷”，並闡明該“缺陷”是造成女性高頻率的染色體分離錯誤，進而導致高頻率的非整倍體卵細胞和胚胎的根本原因，被F1000評為女性減數分裂染色體錯誤分離機制研究的重大突破（a major breakthrough）。兩位教授的研究成果再次發表於Cell，標誌著他們在減數分裂領域的研究走在國際前列。
王順心，山東大學生殖醫學研究中心教授，山東大學“齊魯青年學者”，山東省“泰山學者”青年專家。主要從事減數分裂分子機制，以及減數分裂異常導致的不孕不育分子機理的研究。
張亮然，山東大學生殖醫學中心教授。主要從事減數分裂同源重組的分子機制、染色體不穩定性的分子機制等研究。
文章鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30203-X
南昌大學、東南大學等在Science發表分子壓電領域重要
北京時間3月15日，Science在線發表南昌大學國際有序物質科學研究院和東南大學江蘇省分子鐵電科學與應用重點實驗室科研人員在分子壓電領域取得的重要進展，通過固溶體準同型相界的概念，將分子晶體d33壓電係數提升至前所未有的1500pC/N，一舉超越業界廣泛應用的無機壓電陶瓷PZT。
據瞭解，這篇題為A Molecular Perovskite Solid Solution with Piezoelectricity Stronger than Lead Zirconate Titanate的論文，是中國團隊在分子鐵電壓電領域第四篇Science，是繼發現高溫分子鐵電體、優異分子壓電體、不含金屬的三維鈣鈦礦結構鐵電體之後的又一力作，也是團隊在南昌大學所取得的重要階段性成果。
壓電效應最早由居里兄弟在十九世紀末發現，可通過應變產生電荷，或通過電場產生形變，因而廣泛應用於傳感器、換能器、驅動器等技術領域。上世紀四十年代所發現的鈣鈦礦結構鈦酸鋇，因其優越性能，在二戰戰場得到應用，推動了壓電材料的發展。1954年，Jaffe等人發現無機陶瓷固溶體鋯鈦酸鉛 (PZT)的準同型相界 （Morphotropic Phase Boundary），其壓電係數d33（200-750 pC/N）可以達到單一組分鈦酸鉛（PbTiO3）的（47pC/N）十幾倍，是當前最重要的壓電材料，六十餘年沒有改變。但PZT含鉛，而且無機陶瓷固溶體柔韌性差、密度大、需要高溫燒結，因此材料學者一直孜孜不倦地尋求PZT的替代品，特別是具有柔性、輕量、易於合成、生物兼容性好等優點的分子替代品。而發展分子固溶體，特別是尋求其可能的準同型相界，則很有可能是行之有效的一條途徑。
設計性能優異的分子壓電固溶體首先要在單一組分分子壓電材料有所突破。2017年，江蘇省分子鐵電科學與應用重點實驗室的研究人員設計合成了d33高達220pC/N的分子鈣鈦礦三甲基氯甲基銨三氯化鎘（TMCM-CdCl3），d33可以和鈦酸鋇（190pC/N）相媲美（Science2017, 357, 306）。以此為基礎，南昌大學國際有序物質科學研究院的研究人員根據居里對稱性原理和相似相容原理髮現三甲基氟甲基銨三氯化鎘（TMFM-CdCl3）可以和TMCM-CdCl3 構築分子鈣鈦礦固溶體(TMFM)x(TMCM)1-xCdCl3 （0≤ x ≤ 1），如上圖所示。該固溶體在0.25≤ x ≤ 0.3時存在MPB，其d33是單一組分TMCM-CdCl3（220pC/N）的五到七倍，達到創紀錄的1540pC/N！
這一發現可謂壓電領域顛覆性的突破，使柔性的分子壓電材料在壓電性能方面能夠和硬的無機陶瓷壓電材料相媲美，為將來準同型相界分子壓電材料的科學與應用打開了廣闊空間。同時，相似相容原理的利用為合成分子壓電固溶體提供了一條有效的途徑。這一工作得到國家自然科學基金項目的資助。
來源鏈接：
http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1206
西湖大學周強團隊在Nature發文，解析人源氨基酸轉運複合物結構
當地時間2019年3月13日，Nature雜誌在線發表了題為“Structure of the human LAT1-4F2hc heteromeric amino acid transporter complex”的研究論文，論文首次解析了人源異源多聚體氨基酸轉運家族代表成員LAT1-4F2hc複合物在無底物結合狀態和抑制劑BCH（2-amino-2-norbornanecarboxylic acid）結合狀態下分辨率分別為3.3和3.5埃的電鏡結構，為進一步理解該家族轉運蛋白的工作機理、抑制劑的作用機制以及今後的藥物研發提供了結構基礎。西湖大學生命科學學院研究員周強為此文的通訊作者，清華大學博士生鄢仁鴻、趙馨為共同第一作者。
氨基酸是構成蛋白質的基本單位，是生命的必需成分。人體氨基酸代謝異常會導致苯丙酮尿症、酪氨酸血癥等多種疾病。異源多聚體氨基酸轉運家族（HAT）是人體內負責氨基酸轉運的重要家族。HAT由屬於SLC7家族的輕鏈蛋白（例如LAT1）和屬於SLC3家族的重鏈蛋白（例如4F2hc）通過二硫鍵連接在一起組成[1][2]。近年來，LAT1備受制藥界的關注，因為多種研究顯示，LAT1-4F2hc複合物在非小細胞肺癌、前列腺癌等多種癌細胞中有異常高的表達水平，其抑制劑BCH能夠顯著降低腫瘤細胞的生存能力，因此LAT1-4F2hc複合物被認為是重要的新型抗癌藥物靶點。[3][4]
在本項研究中，作者利用冷凍電鏡技術首次解析了人源氨基酸轉運蛋白LAT1-4F2hc複合物的高分辨率三維結構（圖1），並且通過體外重組蛋白脂質體轉運實驗，首次確認4F2hc是LAT1行使底物轉運功能所必需的，從而澄清了此前的爭議。此外，作者鑑定出了LAT1轉運通道上的多個關鍵位點，在此基礎上提出了4F2hc協助LAT1進行底物轉運的模型，為下一步抗癌抑制劑的開發提供了重要的結構基礎。
圖1 LAT1-4F2hc複合物的(a)冷凍電鏡密度圖(b)拓撲結構圖(c)原子模型
值得一提的是，該複合物沒有對稱性，其可見區分子量不到100kDa，從而進一步突破了利用冷凍電鏡研究膜蛋白的無對稱性樣品的分子量下限，拉開了利用冷凍電鏡研究為數眾多的跨膜轉運蛋白結構與工作過程的序幕。
此文的通訊作者周強，本科和博士均畢業於清華大學生物科學與技術系，師從著名的生物物理學家隋森芳院士，曾在清華大學醫學院任副研究員。他長期從事冷凍電鏡技術的學習和研究，與同事和合作者合作解析了多個重要生物大分子複合物或者膜蛋白的結構。2018年周強入職西湖大學。
來源鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1011-z
Nature刊登南京大學團隊研究成果：自然界中首例催化[6+4]環加成反應的酶
周環反應是一類在反應過程中形成環狀過渡態的協同反應，比如著名的[4+2]環加成反應（Diels-Alder反應）、Cope-重排反應、Claisen-重排反應等，這些反應在有機合成中有著廣泛的應用。有意思的是，在自然界中也觀察到了可催化這些著名周環反應的酶。早在1965年，Woodward和Hoffmann兩位諾貝爾化學獎獲得者就預測了[6+4]或其它高階環加成反應可以發生，隨後在有機合成中確實觀察到了[6+4]反應，但自然界中是否存在著可催化[6+4]反應的酶仍然是個謎。
南京大學戈惠明、譚仁祥和梁勇研究團隊首次鑑定出能夠催化[6+4]環加成反應的一類酶家族，相關成果“Enzyme-catalysed [6+4] cycloadditions in the biosynthesis of natural products”2019年3月13日在線發表在英國《自然》雜誌上。南京大學助理研究員張博博士以及博士研究生王凱標、王文和汪欣為該論文共同第一作者。戈惠明、譚仁祥、梁勇以及加州大學洛杉磯分校的Kendall N. Houk教授為共同通訊作者。
該團隊在前期工作中，從海洋放線菌中發現了一個具有抗幽門螺旋桿菌活性的新穎大環內酯化合物命名為streptoseomycin，根據其結構推斷，它在微生物體內的合成過程中可能涉及[4+2]環加成反應。為鑑定此過程，他們比較分析了streptoseomycin以及其結構類似物nargenicin的生物合成基因簇，推測一個未知功能的同源蛋白StmD、NgnD很有可能分別負責streptoseomycin和nargenicin中的環化反應。然而，敲除stmD基因並未得到預料中的環化產物前體3，而得到了線性化合物4和5，這很可能是化合物3環內雙鍵較多，張力較大，自發水解開環所致。研究人員設計了一個在微生物體內驗證StmD功能的實驗，首先敲除了基因簇上大部分基因，僅留下聚酮合成酶基因，此突變株只產生化合物4；當將stmD基因回補回去時，得到了化合物6−8，其中化合物7不穩定，可經Cope重排轉化成6。該結果表明，聚酮合成酶的直接產物是3，若無下游其它酶存在時，3將發生水解開環而生成4；若再引入StmD，則催化發生周環反應，奇怪的是，該酶不僅催化了[4+2]反應，也催化了[6+4]反應。
隨後，研究人員設計了兩步串聯的酶反應在體外來驗證周環酶的催化功能。首先，通過聚酮合成酶上的硫酯酶結構域催化鏈狀化合物4-SNAC環化形成3，當同時加入StmD或NgnD時，反應體系中觀察到了化合物6−8的生成，確證StmD或NgnD可同時催化[4+2]和[6+4]反應。此外研究人員以StmD為探針從公共基因組數據庫中，挖掘鑑定出了另外三個可催化此反應的酶。
為了更好地理解[6+4]、[4+2]環加成反應和[3,3]-Cope重排反應之間的相互關係，研究人員通過密度泛函理論計算了反應的熱力學和動力學。有趣的是，底物3越過單一過渡態後可歧化成兩個方向，分別生成[6+4]、[4+2]反應產物，由於[6+4]化合物在熱力學上更穩定，[4+2]產物可再經Cope重排自發轉化成[6+4]產物。此理論計算結果與實驗觀察結果相吻合，進一步證明了之前的推斷。
最後，研究者獲得了StmD、NgnD和101015D三個蛋白的晶體來進一步研究該反應的催化機理。通過分子對接、計算機模擬和點突變實驗，闡明瞭此類新型環加成酶的反應機制。M69中富含電子的硫原子會特定的指向過渡態中部分帶正電的雙烯部分，從而產生有利的靜電作用；同時反應物中部分帶負電的三烯酯會與W67上的芳香環產生π–π堆疊相互作用，來穩定過渡態並加速整個反應的進行。此外，Y55和Y13也會通過分子間氫鍵和CH–π相互作用來催化反應。
綜上所述，研究人員巧妙設計實驗，通過體內敲除基因、體外酶催化反應、量子化學計算、分子動力學模擬以及蛋白晶體的研究等，表徵了首例可催化[6+4]/[4+2]環加成反應的酶。這類酶的發現將進一步拓展人們對周環反應酶的認識，啟發科學家們將來利用和改造周環反應酶來實現有價值的分子轉化。
該研究得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金委優青項目、重點項目，江蘇省特聘教授計劃等的資助，特別感謝南京大學配位化學國家重點實驗室以及醫藥生物技術國家重點實驗室，以及人工微結構科學與技術協同創新中心高性能計算中心和南京大學高性能計算中心提供的服務。
來源鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1021-x
中山大學楊建華團隊參與發1篇Nature，揭示m6A詳細調控機制
2019年3月13日，美國希望之城貝克曼研究所陳建軍，芝加哥大學何川、中山大學楊建華及辛辛那提兒童醫院黃剛共同通訊在Nature在線發表題為“Histone H3 trimethylation at lysine 36 guides m6A RNA modification co-tranionally”的研究論文，該研究揭示了Lys36（H3K36me3）的組蛋白H3三甲基化【轉錄延伸的標記】，指導m6A的沉積過程。
有趣的是，該研究顯示m6A修飾在H3K36me3峰附近富集，並且當細胞H3K36me3耗盡時，m6A在整體上減少。在機制上上，H3K36me3被METTL14直接識別和結合，METTL14是m6A甲基轉移酶複合物（MTC）的關鍵組分，後者又促進m6A MTC與鄰近RNA聚合酶II的結合，從而將m6A MTC遞送至活躍轉錄的新生RNA。在小鼠胚胎幹細胞中，H3K36me3耗盡也顯著降低m6A轉錄丰度組範圍，導致細胞幹活性增加。
總之，該研究揭示了H3K36me3和METTL14在確定mRNA中m6A的特異性和動態沉積中的重要作用，並揭示了涉及組蛋白修飾和RNA甲基化之間交流的另一層基因表達調控。
轉錄組範圍的m6A作圖揭示了人和小鼠轉錄組中大約7,000個mRNA中m6A修飾的存在，並揭示了共有基序RRACH（其中R表示G或A; H表示A，C或U），其中A被轉化為m6A。 儘管METTL3-METTL14甲基轉移酶複合物在體外識別了RRACH基序，但這些基序中只有一部分在體內被甲基化，這種修飾通常發生在編碼序列（CDS）和3'-非翻譯區（UTR）。 如何選擇單個轉錄物和特定位點以正確沉積m6A修飾仍不清楚。
H3K36me3組蛋白修飾影響從頭m6A RNA甲基化
該研究報告Lys36（H3K36me3）的組蛋白H3三甲基化【轉錄延伸的標記】，指導m6A的沉積過程。有趣的是，該研究顯示m6A修飾在H3K36me3峰附近富集，並且當細胞H3K36me3耗盡時，m6A在整體上減少。
H3K36me3和MTC在m6A調節中的轉錄組互作
在機制上上，H3K36me3被METTL14直接識別和結合，METTL14是m6A甲基轉移酶複合物（MTC）的關鍵組分，後者又促進m6A MTC與鄰近RNA聚合酶II的結合，從而將m6A MTC遞送至活躍轉錄的新生RNA。在小鼠胚胎幹細胞中，H3K36me3耗盡也顯著降低m6A轉錄丰度組範圍，導致細胞幹活性增加。
H3K36me3被METTL14識別並指導共轉錄的m6A修飾
總之，該研究揭示了H3K36me3和METTL14在確定mRNA中m6A的特異性和動態沉積中的重要作用，並揭示了涉及組蛋白修飾和RNA甲基化之間交流的另一層基因表達調控。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1016-7
（來源：綜合清華大學新聞網、南京大學新聞網、西湖大學微信公眾號、iNature微信公眾號、知社學術圈微信公眾號等）
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