文章來源：中華胃腸外科雜誌,2019,22( 1 ）
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摘 要
2018年，多項可以改寫外科感染診治結論的多中心研究結果發表。這包括急性闌尾炎治療策略與方法的改進、抗感染藥物的合理使用、膿毒症的去復甦以及重症感染患者營養治療方式的合理選擇。針對急性非複雜闌尾炎，保守治療成為一項合理的選擇。不再推薦切口延期縫合的方法來預防闌尾切除術後的手術部位感染。在手術開始前30 min內使用抗生素，將降低其預防手術部位感染的效果。嚴重腹腔感染在獲得充分感染源控制措施後，長時間使用抗生素無益。
針對表達超廣譜內酰胺酶的大腸桿菌與肺炎克雷伯菌，即使體外藥敏試驗提示細菌對哌拉西林/他唑巴坦敏感，也無法使用哌拉西林/他唑巴坦替代碳青黴烯類抗生素進行治療。去復甦策略指導膿毒症治療可降低重症患者病死率，氫化可的松對膿毒症休克患者仍有潛在應用價值。高能量密度腸內營養並不能改善危重症患者預後，與提供熱卡相同的腸外營養相比，早期腸內營養用於循環不穩定膿毒症休克患者，不能降低繼發感染率與病死率，卻會增加腹脹和腹瀉等消化道併發症。
外科感染是外科醫生的永恆話題。回顧2018年，以隨機雙盲的多中心臨床研究為主的循證醫學正在改變著外科感染診斷與治療的方方面面。一些過去認為是天經地義的選擇，現在正受到質疑、爭論與回答。隨著認識的增加與經驗的積累，有關常見外科感染的分類與治療策略正在發生著重要改變。
一、急性闌尾炎的診斷分類與治療策略的改進
1．急性闌尾炎診治現狀：
急性闌尾炎是最常見的腹腔感染，它的治療也是普通外科常規工作之一，近年來，圍繞著急性闌尾炎診治的進展值得一提。世界急診外科學會組織專家，採用循證醫學方法，於2013年開始，圍繞急性闌尾炎8個方面蒐集分類分級文獻，形成初步意見。在耶路撒冷第三屆世界急診外科學會年會上，由專家報告，參會代表兩次投票，最終修改形成急性闌尾炎診治耶路撒冷指南。有關專家還在《柳葉刀》雜誌發表文章進一步解釋指南有關意見。
國際上，將急性闌尾炎分為急性單純（非穿孔）闌尾炎和急性複雜闌尾炎，急性單純闌尾炎包括化膿性闌尾炎和急性闌尾蜂窩織炎；急性複雜闌尾炎包括闌尾穿孔、壞疽和闌尾膿腫。國內傳統分類的急性單純闌尾炎和化膿性闌尾炎應歸於國際上的急性單純非穿孔闌尾炎。為與國內分類區別，作者建議將世界急診外科學會中的急性單純性闌尾炎譯為急性非複雜性闌尾炎。急性闌尾炎還可據阿爾瓦拉多急性闌尾炎評分和急性闌尾炎反應評分（AIR）分為低危、中危和高危患者。
闌尾炎的影像學診斷成為發達國家診斷急性闌尾炎的重要參考，而CT又明顯優於B超。急性單純性闌尾炎可選擇保守治療，即單純抗生素治療，但約有三分之一患者可能復發。在急性闌尾炎的保守治療中，抗生素的選擇要包括針對腸桿菌科的細菌與厭氧菌的抗生素。腹腔鏡闌尾切除術成為急性闌尾炎手術治療的首選，但孕婦首選傳統開腹手術。
術前均應選用抗生素預防手術部位感染，急性單純性闌尾炎術後可不使用抗生素。急性複雜性闌尾炎術後最多靜脈使用3~5 d抗生素，如再需要，可改用口服抗生素。急性闌尾炎患者並不需要緊急手術，可在住院後12~24 h內手術，避免夜間手術和緊急手術，以節省人力，降低費用。但為減少患者痛苦，仍宜儘早安排手術。
2．急性非複雜闌尾炎可選擇單純抗生素治療：
單純抗生素治療能否成為急性非複雜闌尾炎的治療選擇，一直存著爭議。為解決這一爭論，芬蘭的6家醫院進行了一項長達5年的多中心臨床隨機對照試驗，試驗結果發表在2018年9月的《JAMA》雜誌上。
該試驗共納入了530例經CT確診的非複雜性急性闌尾炎成年患者，患者隨機歸入手術組和抗生素組，手術組進行標準的開腹闌尾切除術，抗生素組先靜滴厄他培南3 d（1 g/d），再口服左氧氟沙星（500 mg/d）和甲硝唑（500 mg，3次/d）7 d；試驗結果顯示，抗生素組的256例患者中有100例（39.1%）在5年內接受了延期闌尾切除術，這100例患者中沒有一例出現腹腔膿腫或者延期手術相關的嚴重併發症；與手術組相比，抗生素組的患者併發症如手術部位感染（surgical site infection，SSI）、切口疝、腹痛和腸梗阻發生率顯著較低（6.5%比24.4%，P<0.001）。
該試驗顛覆了非複雜性急性闌尾炎一定需要急診手術的傳統觀念，併為患者提供了另一種選擇：即使選擇抗生素治療，也不必擔心嚴重併發症的發生，且5年內的復發概率僅為39%。
3．切口延期縫合對複雜性闌尾炎開腹闌尾切除術無益：
歐美國家外科醫生多選用切口延期縫合預防複雜闌尾炎行闌尾切除術後手術部位的感染。2018年4月，《外科學年鑑》發表了一項隨機對照臨床試驗。該試驗納入了泰國6家醫院的607例患者，將患者隨機分為切口延期縫合組和切口一期縫合組；所有患者均進行開腹手術，延期手術組在術後3~7 d行切口縫合；試驗結果顯示，一期手術組的切口淺部組織感染髮生率較延期手術組低（7.3%比10%），但差異無統計學意義（P>0.05），兩組的術後疼痛、住院時間、恢復時間以及生活質量差異亦無統計學意義（P>0.05）；但在費用上，一期縫合比延期縫合便宜約60美金。該試驗提示，切口延期縫合對複雜性闌尾炎開腹手術無益。
二、抗生素的合理應用
1．重視預防性抗生素的應用時機：
術前預防性使用抗生素能顯著降低手術部位感染的發生率，但具體的用藥時機並沒有受到重視。
《外科學年鑑》2018年8月發表了一項回顧性隊列研究，對萬古黴素的術前用藥時間與手術部位感染髮生率的關係進行了分析。該研究收集了美國賓州3家醫院共46 791例外科患者資料，其中7 392例使用了萬古黴素作為術前預防用藥。研究結果顯示，在使用萬古黴素的手術案例中，僅36.1%遵從指南，在術前60~120 min給患者用藥。儘管在術前60 min內使用萬古黴素並不肯定會發生感染，但如果距離手術時間太近（< 24.6 min）則會顯著增加感染概率。該研究強調了在適當時間使用抗生素對降低手術部位感染髮生率的重要性。萬古黴素術前用藥的具體時機還需要前瞻性臨床試驗進一步確定。
2．嚴重腹腔感染術後抗生素治療時間可縮短：
合理縮短外科抗生素的使用時間是避免抗生素耐藥的重要措施。目前，對於術後嚴重腹腔感染的患者應使用多長時間的抗生素治療仍存有爭論。
《重症醫學》雜誌上發表了一項由法國21家ICU共同完成的多中心臨床隨機對照試驗。該試驗納入了249例術後嚴重腹腔感染的重症患者，所有患者均已接受充分的感染源控制措施。患者隨機分為8 d抗生素治療組和15 d抗生素治療組。抗生素的選擇由臨床醫生根據實際情況決定。試驗結果表明，兩組患者的45 d病死率、ICU住院時間、多重耐藥菌感染髮生率以及再次手術率差異均無統計學意義。該試驗證明，對於嚴重腹腔感染術後患者，長時間使用抗生素不能帶來任何益處。
3．耐三代頭孢菌素細菌血流感染時的抗生素選擇：
產超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌均對三代頭孢耐藥。對於這類細菌引起的血流感染，目前臨床常用的抗生素是碳青黴烯類抗生素，但這可能會篩選出耐碳青黴烯類的超級細菌。
《JAMA》雜誌2018年8發表了一項非劣效性臨床隨機對照試驗，嘗試使用哌拉西林/他唑巴坦代替美羅培南，用於治療耐三代頭孢的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌引起的血流感染。該試驗由澳大利亞專家牽頭，共納入了9個國家、26家醫院的379例成年患者；納入標準為血培養檢出對三代頭孢耐藥、對哌拉西林/他唑巴坦敏感的大腸桿菌或肺炎克雷伯菌；患者被隨機分入哌拉西林/他唑巴坦組（靜滴4.5 g/6 h）和美羅培南組（靜滴1 g/8 h），治療時間為4~14 d，具體療程由醫生視臨床情況決定；試驗結果顯示，哌拉西林/他唑巴坦組的30 d病死率為12.3%，美羅培南組為3.7%，哌拉西林/他唑巴坦未能達到非劣效標準；該試驗證明，對於耐三代頭孢的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌引起的血流感染，尚無法使用哌拉西林/他唑巴坦替代碳青黴烯類抗生素進行治療。
三、液體治療對擇期腹部手術SSI發生率的影響
近年來的研究表明，圍手術期過度輸注液體可導致組織水腫，組織抗感染力下降，進而增加SSI的發生率，限制性液體治療的策略在許多臨床試驗中被證實優於寬鬆液體治療，故強調圍手術期限制性輸液策略。但過度限液體輸入會有好處嗎？
《新英格蘭醫學》雜誌2018年5月發表了一項由澳大利亞和新西蘭專家組織的國際多中心大型臨床隨機對照試驗。該試驗納入了7個國家、47所研究中心的2 983例腹部大手術患者，所有患者均具有較高的手術併發症風險，患者被隨機分入限制液體治療組和寬鬆液體治療組；在術中和術後的24 h內，限制組平均靜脈輸液3.7 L，寬鬆組6.1 L；試驗結果顯示，兩組患者在術後1年內的無障礙生存率差異無統計學意義（P>0.05），限液組急性腎損傷發生率較寬鬆組顯著升高（8.6%比5.0%，P<0.001）；另外，限液組SSI發生率和使用腎臟替代療法的比例也較寬鬆組高。該試驗證明過度限制液體量對腹部大手術有害無益。需要注意的是，歐美患者體質量偏重，輸液總量明顯多於亞洲人群，臨床具體應用時還需注意不同體質量輸注量的比較。
1．去復甦策略指導膿毒症治療可降低重症患者病死率：
外科嚴重腹腔感染常合併膿毒症，膿毒症的治療也是外科嚴重感染治療的關鍵。已有許多研究表明，膿毒症患者的液體正平衡（入量大於出量）與病死率相關。故膿毒症復甦時需貫徹階段性復甦策略，即復甦、優化、穩定和去復甦。去復甦的主要目的就是達到液體的負平衡，去復甦措施限制液體攝入、使用利尿劑或腎臟替代療法，後兩者方法又稱主動去復甦。但去復甦究竟能否改善患者預後尚無定論。
《重症醫學》雜誌2018年10月發表了一項由英國和加拿大10所ICU共同完成的回顧性隊列研究。該研究收集了400例接受24 h以上有創機械通氣重症患者的病歷資料，這些患者的30 d病死率為31.0%；研究發現，存活患者與死亡患者在入住ICU第3天的液體平衡差異最為顯著；經過多因素分析發現，入住ICU第3天的液體平衡是患者30 d病死率的獨立危險因素；使用藥物和維持液體輸注通道是液體正平衡的主要因素；通過主動去復甦，使患者在入住ICU第3天的液體輸注為負平衡，能夠顯著改善預後；在臨床實踐中，還可以通過限制維持液體輸入的方法實現入住ICU第3天液體負平衡。
2．氫化可的松對膿毒症休克患者有潛在應用價值：
氫化可的松用於膿毒症休克的輔助治療已長達40年，但其究竟能否提高患者的生存率一直存在爭論。《新英格蘭醫學》雜誌在2018年連續發表了兩項大型臨床隨機對照試驗，探討氫化考的松在膿毒症休克治療中的作用。
第一項試驗（簡稱ADRENAL試驗）由澳大利亞專家組織，共納入5個國家、69所ICU的3 800例膿毒症休克患者，患者被隨機分入氫化可的松組（靜注200 mg/d）和安慰劑組，連續用藥7 d；試驗結果顯示，氫化可的松組與安慰劑組的90 d病死率差異沒有統計學意義（27.9%比28.8%）。
第二項試驗（簡稱APROCCHSS試驗）由法國的34所ICU完成，共納入了1 241例膿毒症休克患者，患者被隨機分入氫化可的松（靜注50 mg/6 h）和氟氫可的松（鼻飼50 μg/d）雙藥聯用組與安慰劑組，連續用藥7 d；試驗結果顯示，雙藥聯用組的90 d病死率顯著低於安慰劑組（43.0%比49.1%，P=0.03）。
針對兩項研究的不同結論，來自美國國立衛生研究院（NIH）的Anthony教授在編者按中提出，截然相反的結論可能與兩項試驗納入患者的疾病嚴重度不同有關。從次要結果來看，兩項試驗均證明氫化可的松對膿毒症休克患者有益。Anthony教授認為，在目前的臨床實踐中，可以考慮在患者病情惡化時使用氫化可的松。
1．高能量密度腸內營養並不能改善危重症患者預後：
危重症患者的能量攝入與其預後的關係還不明確。由於受胃腸不耐受的影響，危重症患者實際攝取的能量常常低於推薦值。
《新英格蘭醫學》雜誌在2018年11月發表了一項由澳大利亞和新西蘭聯合完成的大型臨床隨機對照試驗，旨在探究高能量密度腸內營養對危重症患者預後的影響。該試驗共納入了46所ICU、共3 957例需要接受機械通氣的危重症患者，患者被隨機分入高能量密度（6.276 kJ/ml）組和正常能量密度（4.184 kJ/ml）組，接受長達28 d的腸內營養（1 ml·kg-1·h-1）。
兩組患者每天攝入的腸內營養容積相似（1 250 ml），但能量不同（7 794.8 kJ比5 280.2 kJ）；試驗結果顯示，高能量密度組與正常能量密度組的90 d病死率無異（26.8%比25.7%），兩組患者存活時間、接受生命支持的比例、併發症的發生率等差異均無統計學意義（均P>0.05）。該試驗證明，高能量密度的腸內營養並不能改善危重症患者的預後。
2．早期腸內營養不宜用於循環不穩定膿毒症休克患者：
腸內營養與腸外營養各有利弊。對處於休克狀態的危重症患者應採用何種營養方式仍有待商榷。
《柳葉刀》雜誌於2018年1月發表了一篇大型臨床隨機對照試驗結果。該試驗納入了法國44家ICU、共2 410例需要有創機械通氣和血管升壓藥支持的膿毒症休克患者，患者被隨機分入腸內營養組和腸外營養組，每天熱卡攝入為83.7~104.6 kJ/kg體質量；腸外營養組的患者在72 h後可根據胃腸道功能恢復改用腸內營養，前提條件是休克症狀消退即連續24 h無需使用血管升壓藥，動脈庫存乳酸<2 mmol/L；試驗結果顯示，腸內營養組與腸外營養組的28 d病死率無異（37%比35%），ICU獲得性感染的累計發生率亦無異（14%比16%）；但在嘔吐、腹瀉、腸缺血和急性結腸假性梗阻的發生率上，腸內營養組顯著高於腸外營養組。該試驗證明，對於處於休克狀態的危重症患者，腸外營養優於腸內營養。
結語回顧2018年，最令人欣喜的是，急性闌尾炎這一外科常見病得到了外科專家們的高度重視，臨床一線醫生在實踐中摸索的急性闌尾炎的經驗，通過多中心臨床試驗獲得了證實與昇華。抗生素合理使用的策略與方法更為具體，外科嚴重感染合併膿毒症復甦原則更為細化，限液、利尿藥和連續腎臟替代療法是去復甦的有效方法。外科感染危重患者營養方式的選擇與用量更加面對實際，其結論也更接地氣。期待2019年，外科感染治療方面的研究必將繼續收穫滿滿！
參考文獻【略】
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