上世紀四十年代開始，一代有機合成大師Woodward陸續完成了對金雞納鹼（奎寧）、利血平、士的寧、維生素B12等複雜天然產物的合成，在解決天然產物類藥物的獲取問題的同時，也使有機合成這個當時的經驗學科穿上“理性”和“藝術”的禮服，從而開闢了一個全新的時代。直到今天，天然產物全合成也是化學領域的研究熱點，除了攻克一個又一個的複雜結構，化學家們還在追求讓全合成的路線儘量短、效率儘量高、條件儘量溫和。近日，
美國加州理工學院的Brian M. Stoltz教授團隊在Science 上報道的雙四氫異喹啉類天然產物(–)-Jorumycin（1）和Jorunnamycin A（3）的簡潔全合成，為這一領域再添經典案例。
圖1. 雙四氫異喹啉類天然產物。圖片來源：Science
雙四氫異喹啉類化合物廣泛存在於抗腫瘤和抗菌藥物中，在過去的四十餘年裡得到人們密切的關注。(-)-Jorumycin（1）及其同源物Ecteinascidin 743、Jorunnamycin A具有高度氧化的五環碳骨架結構，包括兩個代謝不穩定的醌環。正是由於這種特性，它們可以和DNA形成共價鍵，從而阻斷DNA的合成，達到抗腫瘤的效果，有望用於治療軟組織肉瘤與卵巢癌等。例如，Jorumycin對肺癌細胞系A549、前列腺癌細胞系DU145和結直腸癌細胞系HCT116的半抑制濃度（IC50）分別達到0.49 nM、0.57 nM和0.57 nM。2015年FDA批准用於軟組織肉瘤的曲貝替定（trabectidin，也作Ecteinascidin 743、Yondelis，2）是從西印度群島的海鞘綱生物Ecteinascidia turbinata 中提取的一種代謝產物。可是，正如很多天然產物一樣，為了提取這一化合物，PharmaMar公司養殖了250噸的E. turbinata，而每噸E. turbinata只能提取不到一克的產物 ！1996年，著名化學家E. J. Corey通過40多步反應，以不到2%的收率完成了該分子的全合成。2000年，西班牙的Ignacio Manzanares等人從cyanosafracin A出發，經過21步反應可完成該分子的合成，足見此類化合物的合成難度。
相比之下，Brian M. Stoltz教授的這篇Science 工作稱得上是突破，他們分別以15、16步完成了(–)-Jorumycin（1）和Jorunnamycin A（3）的全合成，合成中利用過渡金屬不對稱催化的方法構建了其中三個重要的化學鍵。
圖2. 合成雙四氫異喹啉類化合物的方法。圖片來源：Science
傳統構築四氫異喹啉的方法是利用Pictet–Spengler反應等親電芳香取代（electrophilicaromatic substitution, EAS）過程來實現。儘管這類方法受到生源合成的啟發，在合成這類化合物時也非常有效，但過去的工作往往集中於對B環雜環進行修飾，醌環進行改造的例子十分少見。此外，吸電子基團取代的底物無法參與反應，並且存在立體選擇性的問題。
為了解決這一問題，Stoltz教授提出了一條更高效的策略，以非仿生合成途徑對兩個分子進行逆合成分析。(–)-Jorumycin可以通過6的後期氧化得到醌式，6則可以通過7的分子內酰胺化形成稠環，而關鍵中間體7含有兩個四氫異喹啉環，可以通過對映選擇性氫化雙喹啉8實現，後者通過
9和10的C-H鍵官能化（Fagnou偶聯）獲得。這種策略最大的好處在於可以不考慮喹啉環的電性，意味著通過不同取代的9和10類似物，將會得到更豐富1的類似物。這點對於研究藥物構效關係（SAR）非常重要，(–)-Jorumycin很容易在體內降解導致失效，如果引入吸電子基團將會提高其代謝穩定性。
圖3. (–)-jorumycin的逆合成分析。圖片來源：Science
Stoltz教授團隊首先對兩個關鍵片段9和10進行合成。多取代溴苯11和端炔12發生Sonogashira偶聯後用鹽酸羥胺處理得到肟13，後者在AgOTf催化下環化得到異喹啉氮氧化物9。片段10則是利用該課題組發展的方法學進行構建，14在CsF的作用下原位生成苯炔，並被乙酰乙酸甲酯捕獲，經過四元環中間態、開環、氨水捕獲得到2-羥基異喹啉16，16經三氟甲磺酸酐修飾得到10。
圖4. 片段9與10的構建。圖片來源：Science
接下來是合成關鍵的雙異喹啉中間體。化合物9和10 在Pd(OAc)2/P(t-Bu)3/CsOPiv體系下發生Fagnou C-H鍵官能化得到雙異喹啉18。18在MeReO3作用下氧化得到雙氮氧化物19，不經分離用乙酸酐處理，發生Boekelheide重排得到20，後者經鐵粉還原並消除TBS保護基得到醇21，21在Ley氧化條件下生成甲酸酯8。值得一提的是，整個過程可通過克量級規模合成。
圖5. 氫化前體8的合成。圖片來源：Science
但研究過程一般都不會如此順利，合成過程到達最關鍵轉換——對映選擇性氫化一次構建四個手性中心的時候，研究者遭遇了極大的挑戰。但他們認為羥基作為導向基團與兩個N原子組合，可以與金屬中心（Ir）形成環狀配位過渡態，在手性配體的存在下可以很好地控制氫加成的面選擇性。通過篩選大約60種配體，他們發現其中三類雙齒配體可以獲得很好的結果，尤其是配體26的參與下，反應通過優化條件可以一次還原兩個異喹啉環並自發形成內酰胺化合物6，ee值和dr值都很令人滿意。
圖6. 對映選擇性氫化的考察。圖片來源：Science
到這裡，全合成看起來好像勝利指日可待，然而研究者在C-H鍵的後期氧化中又面臨難題。在嘗試了多次直接C-H鍵氧化失敗後，他們認為可以分兩步進行：化合物6還原胺化後進行雙氯代得到28，後者在Stradiotto發展的方法學基礎上，結合Buchwald的環狀鈀二聚體催化劑，完美實現了氯苯28向雙酚29的轉化。令人欣喜的是，29只需要經過酰胺鍵半還原就能完成Jorunnamycin A的合成，再經過一步氧化便得到(-)-Jorumycin，這樣分別以15步和16步完成了兩個天然產物的全合成。
圖7. Jorunnamycin A與(-)-Jorumycin的全合成。圖片來源：Science
Stoltz教授課題組與加州大學洛杉磯大衛格芬醫學院的Dennis J. Slamon博士團隊合作，研究了相應類似物31-34的生物活性，並對構效關係進行了評價。類似物31-34中A環合E環分別發生不同程度的脫氧化，研究者評估了A環與E環不同氧化程度對構效關係（SAR）的影響。他們初步探究了31-34的相對細胞毒性。完全脫氧化的類似物31活性大大降低，僅發生A環脫氧化的類似物33則保留細胞毒性，由此說明A環的氧化狀態對腫瘤細胞的抗增殖作用影響不大，而E環的氧化狀態是關鍵因素，其脫氧後細胞毒性明顯下降。
圖8. 類似物31-34的生物活性評估。圖片來源：Science
——總結——
與常規仿生合成策略不同，Brian M. Stoltz教授使用Pictet–Spengler反應等親電芳香取代過程來構建雙四氫異喹啉結構，通過過渡金屬催化的偶聯反應完成了天然產物分子(–)-Jorumycin（
1）和Jorunnamycin A（3）重要化學鍵的構建，並分別以15步和16步完成了以上兩種分子的全合成。天然產物全合成就像桂冠上的明珠，驅動著數以萬計的科學家追求極致的合成策略（步驟經濟性、原子經濟性、氧化還原經濟性、仿生合成等等），但歸根結底只有一個原則永恆不變：高效、簡潔和實用。該工作唯一的缺憾是總收率不足0.3%，但無疑是高效簡潔合成的代表之作。
The Stoltz Group。圖片來源：California Institute of Technology
原文
Concise total syntheses of (–)-jorunnamycin A and (–)-jorumycin enabled by asymmetric catalysis
Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aav3421
導師介紹
Brian M. Stoltz
https://www.x-mol.com/university/faculty/471
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