研究揭示了HIV的感染細節,衣殼是一個動態實體

研究揭示了HIV的感染細節,衣殼是一個動態實體

HIV病毒自上世紀80年代初被衛生專業人士承認以來得到了廣泛的研究。在次期間,研究開發了有效的抗逆轉錄病毒藥物,大範圍地防治HIV感染者發展為艾滋病。

儘管醫學上取得了成功,但全世界約有3700萬人,包括估計200萬15歲以下的兒童,感染了艾滋病病毒,每年約有100萬人死於艾滋病。

艾滋病病毒成熟並變得具有傳染性的過程的許多方面繼續困擾科學家。

近期的大量研究聚焦於衣殼,一種包裹病毒本身的蛋白質外殼,特拉華大學的研究人員與匹茲堡大學的科學家合作,以獲得對這種結構的新見解。

他們在10月份發表在美國國家科學院院刊《PNAS》上的最新研究結果確定了衣殼與干擾保護殼完整性的關鍵蛋白之間發生的某些特定相互作用。

這些發現只是更好地瞭解HIV感染機制的一個步驟,但研究人員認為這是一個重要的進步。

“這是基礎科學,基礎研究,你永遠不知道它將引導我們走向哪個方向,”UD的化學和生物化學教授Tatyana Polenova說道,他幫助領導了這項研究。 “但瞭解艾滋病毒的結構生物學為我們提供了更好理解的線索,我們希望這可能是治療的一個可能步驟。”

研究小組使用高科技的方法來研究衣殼及其與一種名為TRIM5-α的蛋白質的相互作用,這種蛋白已知會破壞衣殼結構,因此限制了病毒的傳染能力。

HIV衣殼是由不同形狀的蛋白質組成的錐形殼。在每個衣殼中,這些蛋白質構建塊中約有12個是五聚體,具有五個側面,而更大的可變數目是六聚體,具有六個側面。

構建塊結合在一起形成一個殼,它封閉並保護病毒,直到它能夠感染健康細胞。如果衣殼的結構過早分裂,則不會發生感染。

研究人員在《PNAS》上寫道:“儘管進行了大量研究,但衣殼組裝和拆卸的機械細節還不是很清楚。”

研究團隊專注於限制因子Trim5α蛋白及其與衣殼組件的相互作用,原因是多方面的。其中一個令人費解的事實是:

“舊世界猴(如恆河猴)有Trim5α,在這些靈長類動物中,它阻止HIV感染,”Polenova說。人類有相同的蛋白質,有一些基本的氨基酸序列差異,但在人類中,它不會破壞衣殼,也不能阻止感染。”

在UD上,用核磁共振(NMR)光譜儀觀察衣殼與Trim5α蛋白的相互作用,這是一種揭示原子結構和運動細節的儀器,具有原子級細節。

Caitlin M. Quinn,NMR波譜學家在化學和生物化學和PNAS論文第一作者,開始研究這些觀察在2014年。

同時,她利用核磁共振來觀察原子水平上的衣殼,Juan Perilla,UD的化學和生物化學助理教授(當時是伊利諾伊大學博士後科學家),正在研究同一個主題。Perilla和他的團隊使用匹茲堡超級計算中心的橋樑超級計算機來執行所謂的全原子分子動力學(MD)模擬。

分子動力學模擬允許研究人員研究分子移動的方式,以瞭解它們是如何在自然界中發揮其作用的。計算機模擬是唯一能夠揭示分子系統運動到原子水平的方法,有時也被稱為“計算顯微鏡”。

“我們想了解HIV衣殼是如何與Trim5α蛋白相互作用的,”奎因說。這是最難回答的問題。”

Polenova說,多年來,研究人員一直無法通過實驗觀察與TRIM5-α的衣殼相互作用,但研究小組用核磁共振波譜對其進行了研究。

“Trim5α蛋白與衣殼的外部結合,並影響其剛性,”奎因說。我們真的很驚訝地發現,即使是在衣殼中沒有直接相互作用的區域,仍然對結構有影響。”

研究人員認為,這種蛋白質利用多種機制破壞衣殼的晶格狀結構,導致衣殼過早地解體,而沒有TRIM5-α的衣殼不會像以前那樣容易破裂。

衣殼本身是一個動態實體,組成分子中發生的運動跨越許多運動時間尺度,從皮秒到秒甚至更慢。這些運動在衣殼功能中是關鍵的,並且已經在MD模擬和NMR實驗中獨立觀察到。

最令人驚訝的最近發現是衣殼中的五聚體和六聚體單元似乎具有不同的運動行為,這在衣殼的拆卸機制中可能是關鍵的。

“我們之前沒有人能夠通過實驗看到這些影響,而且正如分子動態模擬所預測的那樣,”Perilla說,他正在繼續分析項目中三年的數據。

Polenova說,這些發現進一步證明了HIV發展和感染過程的複雜性和動態性。

“過去人們認為病毒具有靜態結構,[構建模塊]聚集在一起並關閉衣殼,就是這樣,”她說。 “但它不是堅如磐石的。衣殼是一個高度動態的實體.TRIM5-α蛋白質將它分開,它通過一種非常複雜的機制來實現,它涉及干擾衣殼的內在運動特性。”

文章“HIV-1衣殼與限制因子TRIM5α相互作用的動態調節”於10月17日在《美國國家科學院院刊》上發表。


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