作為心內科醫生，我和非心內科應用的藥物沙利度胺卻有著數次的相遇……
說起沙利度胺可能很多人沒什麼印象，但提起“反應停”可能人盡皆知。還是醫學生的時候，我便知道，這個本來設計為抑制孕婦早孕反應的鎮靜和止吐藥，卻導致了大量的新生兒畸形，幾百上千名的四肢發育不全嬰兒出生，俗稱為“海豹兒”。
沙利度胺被“判了死刑”，所有人對它避而遠之。FDA職員弗朗西斯•凱爾西博士因阻止了“反應停”在美國的上市，獲得了總統勳章。2012年，格蘭泰公司首席執行官哈拉爾德•斯托克發表講話，因“反應停”致新生兒畸形向公眾致歉，足見這一事件的“腥風血雨”。而對於我，最直觀的印象是，藥物的不良反應，真的可以很嚴重！
後來在內科輪轉學習，我發現沙利度胺又“死而復生”。不過這個時候，它已經不再用於抑制孕婦的早孕反應，而是治療消化科的炎症性腸病，以及血液科的多發性骨髓瘤。這個曾被判了死刑的藥物，以另外一個身份重返了醫療領域，規避了嚴重不良反應的人群，發揮了自己獨特的價值，沒有讓當初藥物研發者的努力白費。
而最近，在一篇協和醫院的個案報道上，沙利度胺又和心肌梗死、三度房室傳導阻滯發生了關係。世界真的很小，從醫學生到如今，轉眼10年過去，這個並不熟悉也不常用的藥物，竟然這麼“機緣巧合”地又來到了我自己的專業領域！
患者為53歲中年男性，本次因“突發胸痛、噁心伴意識喪失”於急診就診。既往無高血壓、糖尿病史，有高脂血症病史，服用辛伐他汀降脂治療，有神經性皮炎病史，應用依巴斯汀和酮替芬治療無效後，於2周前開始應用沙利度胺；當前仍吸菸。
患者於急診室時意識清楚，Bp 96/61 mmHg，HR 47次/分，SPO2 98%。心電圖提示竇性心律，
一度房室傳導阻滯，完全性右束支傳導阻滯，I、aVL、V2-V4導聯ST段抬高0.2-0.3 mv（圖1），而患者既往心電圖大致正常（圖2）；1小時後情況進一步惡化，進展為三度房室傳導阻滯（圖3）。
圖1 患者急診心電圖提示為一度房室傳導阻滯，完全性右束支傳導阻滯，I、aVL、V2-V4導聯ST段抬高
圖2 患者既往心電圖大致正常
圖3 患者房室傳導阻滯加重，進展為三度房室傳導阻滯，可見房室分離，完全性右束支傳導阻滯仍然存在，ST段改變未見動態變化
結合患者胸痛症狀、連續導聯的ST段抬高、新發的房室傳導阻滯，考慮診斷為急性冠脈綜合徵；於是在導管室，同時為患者進行了臨時起搏器植入術（圖4）和冠脈造影術。
圖4 植入臨時起搏器後右室起搏的心電圖
令人意外的是，冠脈造影並未發現有意義的冠脈狹窄（圖5）。
圖5 冠脈造影未見明顯冠脈狹窄
術後轉至監護病房，化驗檢查結果回報，LDL-C 2.23 mmol/L，
TNI明顯升高（胸痛24小時後最高達50.83 ug/L，參考範圍<0.04 ug/L）。心臟超聲提示前壁中段和下段運動減低，EF 53%，無三尖瓣反流和肺動脈高壓，未發現心腔內血栓，未發現右向左分流。隨後的心肌核素顯像也證實了超聲運動減低區的灌注缺損，而心臟MRI則明確發現了左室前壁心尖部變薄和心內膜下釓延遲增強（圖6）。
圖6 心臟MRI提示心尖變薄，心內膜下釓延遲顯像（紅色箭頭），提示該部位的心肌梗死
綜上，雖然患者常見的冠心病危險因素並不多，只有高脂血症和肥胖，冠脈造影也沒有發現明確的冠脈狹窄，但結合症狀、TNI變化、超聲、心臟MRI的檢查，還是考慮發生了心肌梗死。只是這心肌梗死的原因，是血栓？還是冠脈痙攣，還不得而知。
至此，故事還未結束，2天后，患者突發SPO2下降，吸氧10 L/min的情況下，SPO2下降至95%，同時伴有D-dimer升高至3.06 mg/L（正常<0.5 mg/L），完善雙下肢靜脈超聲，未見下肢深靜脈血栓，完善肺栓塞CT，可見雙側亞段肺動脈的散在栓塞（圖7）。
圖7 肺栓塞CT提示雙側亞段肺動脈栓塞（紅色箭頭）
起始低分子肝素抗凝治療，後改為華法林口服，因不能除外冠脈痙攣，在雙聯抗血小板和常規冠心病二級預防治療的基礎上，加用硝苯地平，患者未再訴胸痛，SPO2恢復至97%（吸氧3 L/min）。1周後三度房室傳導阻滯也恢復，撤除了臨時起搏器（圖8），完善遺傳性凝血功能異常的相關檢查如蛋白C、蛋白S、vW因子活性和抗凝血酶III活性等，均未見明顯異常。
圖8 患者三度房室傳導阻滯恢復，遺留有完全性右束支傳導阻滯
當我們把患者的臨床事件繪製在一張圖表上（圖9），發現患者在短時間內先後發生了心肌梗死、三度房室傳導阻滯和肺栓塞，這三者是由一個共同的病因導致，還是單純巧合地碰到了一起？
圖9 患者從服用沙利度胺到出現胸痛症狀，繼而發生心肌梗死和肺栓塞的時間表，可見在48小時內先後發生了心肌梗死、三度房室傳導阻滯和肺栓塞
如果從一元論的角度來看，下肢深靜脈血栓可以導致肺栓塞，如果同時存在右向左分流，如卵圓孔未閉，造成的反常栓塞可以導致心肌梗死，而心肌梗死本身，可以導致包括三度房室傳導阻滯在內的心律失常。
可惜，這只是我們的猜測，而下肢的血管彩超未見深靜脈血栓，心臟超聲未見右向左的分流，心肌梗死發生在心尖，而不是下壁，都不支持上述的猜想。那麼是否另有原因呢？
沙利度胺是患者近2周新加的藥物，具有導致高凝狀態的特性。這種高凝狀態可同時累及動脈和靜脈系統，推測和影響了抗凝血酶III和VIII因子活性有關，在多發性骨髓瘤的患者中這種高凝作用更加明顯。那麼，心肌梗死和肺栓塞，很可能和沙利度胺的高凝副作用有關。
同時，值得注意的是，沙利度胺還可導致緩慢性心律失常，常見的是房室傳導阻滯。或許有人願意把該患者的三度房室傳導阻滯歸因於心肌缺血，但其心肌梗死的部位在心尖部，而常常下壁心肌梗死更容易合併三度房室傳導阻滯，兩者是不匹配的，也就更增加了三度房室傳導阻滯來自於沙利度胺副作用而非心肌缺血的可能性。
在停用了沙利度胺後，予患者口服華法林3個月，隨訪1年時間，未再發生房室傳導阻滯和缺血性胸痛事件。
結 語
1．任何藥物的治療作用和副作用都是相輔相成的，不存在只有治療作用而沒有任何副作用的藥物，兩者之間的利弊權衡至關重要，比如沙利度胺，在孕婦中應用的副作用是不能接受的，但用於炎症性腸病和多發性骨髓瘤後，治療獲益大於副反應風險，則可接受；
2．藥物治療用途改變，自然伴隨著副反應的改變，孕婦中全部的注意力在新生兒畸形，而多發性骨髓瘤等患者中藥物繼發的高凝狀態也是一個大問題；
3．部分可逆原因導致的三度房室傳導阻滯能夠恢復，包括藥物和缺血；
4．心臟真的很不容易，不但工作負荷大，每時每刻跳動，而且受藥物影響大，致心律失常的藥物顯然多於治心律失常的藥物，甚至治心律失常的藥物也會致心律失常；
5．兜兜轉轉，從醫學生到心內科醫生，同樣的藥物，教會我不同的東西，醫學無止境，可見一斑！
參考文獻：
[1] Shengyu Zhang, Jing Yang, Xiaofeng Jin, Shuyang Zhang. Myocardial infarction, symptomatic third degree atrioventricular block and pulmonary embolism caused by thalidomide: a case report. BMC Cardiovascular Disorders. 2015; 15: 173.
[2] Palumbo A, Palladino C. Venous and arterial thrombotic risks with thalidomide: evidence and practical guidance. Ther Adv Drug Saf. 2012; 3: 255–66.
[3] Lopez-de la Cruz I, Aguayo-Gonzalez A, Lopez-Karpovitch X. Thalidomideassociated bradycardia in patients with hematologic diseases: a single institution experience. Rev Invest Clin. 2006; 58: 424–431.
[4] Fahdi IE, Gaddam V, Saucedo JF, Kishan CV, Vyas K, Deneke MG, et al. Bradycardia during therapy for multiple myeloma with thalidomide. Am J Cardiol. 2004; 93: 1052–1055.
閱讀更多 醫脈通 的文章
