帕金森病(PD)是當今最為廣泛發生的神經退行性疾病之一，發病率和患病率均隨年齡的增加而升高，據推算，目前我國PD患者已經超過220萬。變老不可怕，可怕的是老去的同時還要面臨“生命震顫”的威脅。目前對PD的藥物治療僅限於改善症狀，尚缺乏能夠延緩疾病進程並具有神經保護作用的藥物。近日，巴塞羅那自治大學(UAB)的研究人員發現了一種可完美針對PD的小分子！該分子—SynuClean-D能成功阻斷並逆轉神經病變，從而徹底斷絕神經退行性病變！
我們知道，PD突出的病理改變就是中腦黑質多巴胺（DA）能神經元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質殘存神經元胞質內出現嗜酸性包涵體—路易小體（Lewy body）。
目前臨床上的治療策略多試圖改善DA匱乏的症狀，但相應藥物往往只能夠減輕和延緩症狀，對疾病發展的控制無能為力，因此，人們迫切希望能找到針對性的靶向藥物徹底根除PD。想要研發靶向藥，首要解決的就是靶點問題。那麼，PD的靶點在哪呢？這就要提路易小體的主要成分—α-synuclein了。
α-synuclein是一種位於神經元突觸前末端、由140個氨基酸組成的蛋白質，正常情況下α-synuclein是突觸功能調節、信號傳導、細胞保護、脂代謝、記憶、學習等生理過程的重要參與者，是機體必不可少的重要蛋白質之一。但是，同樣的，α-synuclein也是PD的“大功臣”。
大量研究證明，在PD中，α-synuclein基因往往出現摺疊錯誤和排列混亂，同時還在PD患者的大腦裡發現了纖維狀呈凝團狀態的α-synuclein積聚物，它們與其它蛋白質一起形成了路易小體。那麼，異常表達的α-synuclein有何豐功偉績呢？
PD動物模型中路易小體的形成和多巴胺功能細胞的死亡
簡單來說，α-synuclein的異常聚集是PD的重要推手。正常情況下，α-synuclein的積聚過程中，蛋白單體會先後形成寡聚顆粒、短纖維和長纖維，而當蛋白濃度降低時，蛋白纖維會自發地發生解聚。
然而，當α-synuclein異常表達後，蛋白質發生錯誤摺疊，生成的毒性蛋白可迅速和A30P和H50Q變體聚集，穩定性增加，循環擴增，導致解聚失敗，進而形成初原纖維，這就是路易小體的原型。
初原纖維可以破壞突觸囊泡的完整性，干擾多巴胺的代謝，損傷線粒體功能，干擾內物質的胞內運輸，直接引發多巴胺功能細胞死亡，最終導致神經病變，誘發PD。所以，想要靶向治療PD，最重要的就是抑制α-synuclein的異常聚集。
SynuClean-D對α-synuclein異常聚集的影響
要防止α-synuclein異常聚集，需做到兩方面：1.遏制α-synuclein錯誤摺疊；2.阻止α-synuclein與相應變體結合。研究人員在分析了超過14,000個分子後，終於找到了符合要求的SynuClean-D分子。
他們發現，SynuClean-D不僅可以顯著減少α-synuclein與A30P和H50Q變體的體外聚集，還可以防止α-synuclein的錯誤摺疊、循環擴增，從而有效減少了初原纖維的產生，當然，路易小體也隨之減少了。
SynuClean-D分解初原纖維
SynuClean-D是怎麼做到如此功效的呢？研究表明，SynuClean-D可以與α-synuclein形成的初原纖維緊密結合，發揮強烈的初原纖維分解活性。
最重要的是，解除了突觸中α-synuclein的異常聚集後SynuClean-D還恢復了突觸運動活性！也就是說，SynuClean-D可以拯救被異常α-synuclein蠱毒的多巴胺能神經元！所以說，SynuClean-D是有希望用於PD治療新型分子。
SynuClean-D抑制初原纖維的形成
研究人員還設計了相應的動物實驗，同樣證明了SynuClean-D對神經元細胞的保護作用和治療PD的突出作用。但這僅停留於動物實驗，仍需要更多實驗數據來證明，也需要找尋相應的藥物載體，才能真正成為PD患者的福音。我們靜待佳音。
參考文獻：
Molecule capable of halting and reverting neurodegeneration caused by Parkinson's disease identified
Small molecule inhibits α-synuclein aggregation, disrupts amyloid fibrils, and prevents degeneration of dopaminergic neurons
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