年輕有偉4
尿崩症是由於下丘腦一垂體後葉功能低 下，抗利尿激素(即精氨酸加壓素，AVP)缺乏，腎小管重吸 收水的功能障礙，尿液不能濃縮，從而引起以多尿、煩渴、多 飲與低比重尿為主要特徵的一種疾病。為區別於腎性尿崩 症又稱為中樞性尿崩症。
病因
AVP主要是在下丘腦視上核，其次是室旁 核神經細胞中合成，以囊泡形式經神經細胞軸索傳輸，通過 垂體柄到達垂體後葉貯存，需要時釋放至血循環。轉運過 程中，裂解酶將AVP前體分解成AVP、血管加壓素神經腓 肽即運載蛋白和血管加壓素糖蛋白。
視上核和室旁核細胞是下丘腦神經內分泌細胞，既有 分泌激素的能力，又有傳導神經衝動的作用。在血漿滲透 壓升高等刺激下，神經衝動沿下丘腦一垂體束傳導到神經 垂體的神經末梢，使末梢的分泌囊泡以胞吐方式將包括 AVP在內的上述三種物質釋放入血。凡是能夠引起這些神 經細胞和轉運途中解剖結構損毀的因素都能引起血管加壓 素分泌不足以致缺乏，產生中樞性、神經源性或血管加壓素 依賴型尿崩症。尿崩症可發生於任何年齡，但以青年為 多見。
按病因常可分為原發性、繼發性兩類：
1.原發性 臨床上無明顯誘因可找到，因此又稱為特 發性，部分病人尸解時發現下丘腦視上核與室旁核神經細 胞明顯減少或幾乎消失，這種退行性病變的原因未明。
某些特發性尿崩症具有家族遺傳基礎，為常染色體顯 性遺傳，伴有視上核神經細胞的顯著減少，僅佔1%左右。 患兒出生半年後尿量開始增多，以後逐漸加重，隨著年齡的 增加從童年部分性尿崩症發展到成年後的完全性尿崩症。 可能是基因突變所致。
2.繼發性 大多為下丘腦一神經垂體部位的病變所引 起，這些病變主要為腫瘤(顱咽管瘤、松果體瘤、第三腦室腫 瘤、轉移性腫瘤)，其次為手術(垂體切除)、顱腦損傷等。其 他如腦部感染(腦炎、腦膜炎)、白血病、組織細胞增多症X 或其他肉芽腫病變、席漢綜合徵、動脈瘤和冠脈搭橋術等血 管疾患。
此外，根據AVP缺乏的程度，可分為完全性尿崩症和 部分性尿崩症。前者AVP完全或重度缺乏，禁水後尿滲透 壓不能超過水滲透壓，後者缺乏程度較輕，體內尚有一定量 的AVP分泌，禁水後尿滲透壓可超過血漿滲透壓。
根據病變的損傷部位，可分為永久性尿崩症和暫時性 尿崩症，前者病變部位在下丘腦正中隆突以上，後者病變部 位在正中隆突以下的垂體柄至神經垂體。
病理生理
1.AVP的生理作用
1)調節水代謝 是AVP的主要生理作用，可促進腎集 合管和遠曲小管後段對水分子的重吸收，使腎小管的管腔 液水分通過遠曲小管後段和集合管的細胞進入到腎髓質間 隙，而不影響溶質的排出，從而保留水分，濃縮尿液成為高 滲。其機制為AVP與遠曲小管和集合管細胞膜上的V2受 體結合而激活腺苷酸環化酶，使cAMP增多，激活蛋白激 酶，引起管腔側細胞膜蛋白的磷酸化，改變了細胞膜的構 型，管腔膜對水的通透性增加，促進水的重吸收，近年研究 發現，AVP的抗利尿作用是集合管上皮內的AQP-Ⅱ蛋白 介導的。
2)其他作用 高濃度的AVP能引起血管收縮，使血壓 升高，這可能是對嚴重低血壓、低血容量的反應，此外，還可 促進肝糖原分解及ACTH釋放等作用。
2.AVP釋放的控制調節
1)血漿滲透壓 血漿滲透壓是生理情況下AVP釋放 分泌調節的最主要原因，其中血Na+水平又起主要作用。 當細胞外液的Na+濃度漸漸增加，滲透壓增高時，細胞內液 的水會向細胞外移動以維持細胞內、外液滲透平衡;細胞內 失水會使下丘腦視上核細胞及其附近的滲透壓感受器細胞 與全身所有細胞一樣體積變小皺縮，刺激AVP釋放，並增 強AVP的產生，試驗證實，AVP釋放的血漿滲透壓閾值是 287mmol/L，所以當血漿滲透壓達287mmol/L以上時，AVP 釋放明顯增多，以保留水分。反之若細胞外液滲透壓下降， 則抑制AVP的釋放。這種反饋機制保證了血漿滲透壓的 穩定。
2)血容量及血壓調節 在左、右心房及腔靜脈、肺靜脈 有血容量感受器。血容量減少造成靜脈迴流減少，由於降 低了從左心房等處到下丘腦的張力性抑制的神經衝動，刺 激AVP釋放以減少尿量。
血壓過低時，頸動脈和主動脈處的壓力感受器被激活 引起AVP釋放。這是最強有力的刺激，可引起顯著的血管 收縮而起到恢復血壓的作用。
3)神經調節和其他 許多在下丘腦的神經遞質和神經 肽可調節AVP分泌的作用。乙酰膽鹼、組織胺、緩激肽等 均可能刺激AVP釋放，尤其是血管緊張素Ⅱ，在刺激AVP 釋放和激發飲水上有重要作用。
糖皮質激素與AVP對水的排出有拮抗性影響，皮質醇 增高AVP的釋放滲透閾值。
3.尿滲透壓 正常腎小球的濾過量為100～125mL/min，即 每分鐘從腎小球濾出的原尿是100～125mL，原尿經過腎小 管和集合管後99%的水被重吸收，僅有約1%的水分以尿 的形式排出。正常人平均每天尿量1 500～2 500mL，平均 尿滲透壓600mmol/L，為血漿滲透壓的2倍。
食物經胃腸道消化吸收後的機體所需要的物質，機體 各器官細胞新陳代謝產生的廢棄物以及各種途徑進入體內 的藥物，首先都要進入血循環，這些都是溶質，能使血漿滲 透壓升高，為維持正常血漿滲透壓，過多的溶質和代謝產物 需排出體外，經腎臟隨尿液排出是人體最重要的途徑，尿液 中的溶質成分主要是Na+、Cl-、K+、Ca2+、氨、尿素、肌酐 等，以及進入人體內的藥物、毒物，腎濃縮尿的能力越強，排 出這些溶質所需水分越少，因此尿液的滲透壓可在很大範 圍內波動。
4.病生理改變 尿崩症患者當脫水導致血容量減少， 血漿滲透壓增高時，由於AVP分泌無法增加，尿量不能減 少，導致體液丟失;同時由於細胞外液滲透壓增加(細胞脫 水)和血容量過少(細胞外脫水)，引起口乾刺激口腔內的感 覺神經末梢、神經衝動波傳遞到下丘腦口渴中樞及大腦皮 層使飲水增加，使脫水不至於進一步加重。但渴覺消失的 病人或因其他原因不能主動飲水者，則可出現高滲症狀。
診斷
(一)臨床表現
1.症狀
(1)多飲、多尿為本病的主要症狀。24h尿量可多達 5～10L，尿色淡如清水，日夜尿量相仿，不論白天與晚上，每 30～60min需排尿和飲水，每天尿量十分固定，不受進食、活 動等影響。患者常訴口乾舌燥，口腔灼熱感，喜飲冷水。一 般起病較急，如繼發於顱腦手術或顱底骨折所致下丘腦垂 體柄損傷者常能說出幾小時內出現症狀，即使是特發性者 也可在幾天內出現多尿症狀。
手術或損傷後發生的繼發性尿崩症可有以下不同的臨 床經過：①損傷後1～4d出現多尿，此後持續終生;②初期 可有輕微的多尿，而後4～7天尿量逐漸減少至正常以後不 再復發;③中期多尿，中間期僅有幾日尿量正常，然後出現 永久性多尿，可能的機制是損傷早期由於神經垂體損傷或 水腫所致的一過性AVP分泌障礙，中間期神經細胞變性壞 死釋放出細胞內貯存的AVP，後期則是神經細胞壞死崩解， 殘存的神經細胞不能產生最低需要量的AVP。
(2)由於明顯渴感而不能進固體食物，熱量營養攝入不 足，加之大量排尿營養物質隨之流失故多削瘦，體力下降。
(3)由於多飲多尿症狀徹夜持續，病人睡眠質量很差， 故精神萎靡不振，工作學習受到影響，但智力無明顯下降。
(4)體內細胞內外液缺乏致腸道內缺水，導致便秘。
(5)繼發性尿崩症狀者，當病變累及下丘腦口渴中樞 時，由於渴感消失，不能及時補充大量水分，出現嚴重失水， 血漿滲透壓和血清鈉濃度明顯升高，出現極度軟弱、發熱、 精神症狀，如不及時治療，死亡率高。
(6)繼發性中樞性尿崩症的原發病表現。顱內腫瘤時 可出現視野缺損，眼球運動障礙和頭痛等症狀。肉瘤和肉 芽腫等下丘腦疾患時，初期由於高泌乳素血癥，可出現泌 乳，而當垂體前葉受累出現功能低下時，尿崩症者的尿量可 減少，可部分掩蓋尿崩症的症狀，腫瘤出現在青春期前，可 伴有生長髮育障礙。
2.體徵 查體可見患者營養欠佳，消瘦，皮膚彈性差、 口唇乾燥，如伴有攝水減少時，可出現血壓下降、脈搏微弱、 心率增快等循環衰竭的表現。伴顱內腫瘤者可有原發病表 現如視野缺損，眼球運動障礙。
(二)檢查
1.必要檢查
1)尿液檢查 成人每日尿量在4 000mL以上，兒童在 2 000mL以上，晝夜尿量無差異，尿比重低，常在1.006以 下，尿滲透壓可正常(600～800mmol/L)或在280mmol/L以 下，部分性尿崩症患者的尿比重可稍高為1.010～1.012。
2)血生化檢查 血漿滲透壓可正常(280～310mmol/L) 或稍高於正常，自由飲水時血滲透壓>310mmol/L。
3)內分泌檢查
(1)血漿AVP的測定 基礎水平是0.5 ～5pg/mL，中樞 性尿崩症時AVP水平極低，部分性中樞性尿崩症時，可有 一定量分泌，常不易測定，因此臨床尚未普遍採用。
(2)禁水試驗 正常人禁止飲水一定時間後，體內水分 減少，血漿滲透壓升高，AVP大量分泌，因而尿量減少，尿液 濃縮，尿比重及滲透壓升高。尿崩症病人由於AVP缺乏， 禁水後尿量仍多，尿比重及滲透壓仍低。
方法 本試驗應在嚴密觀察下進行，禁水前測體重、血 壓、尿量、尿比重或滲透壓及血滲透壓。禁水時間為8～ 12h，禁水期間每2h排尿一次，測尿量、尿比重或滲透壓，每 小時測體重與血壓。如病人排尿較多、體重下降3%～5% 或血壓明顯下降，應立即停止試驗，取血滲透壓，讓病人 飲水。
結果 ①未禁水時，血漿滲透壓>310mmol/L，而尿滲 透壓
注意事項 對於嚴重的尿崩症患者，禁水可引起血壓 下降，心率加快，甚至虛脫。試驗期間要密切監測血壓、脈 搏變化，一旦有低血壓、心率快，即刻中止試驗。
(3)禁水一加壓素試驗 禁水一定時間，當尿濃縮至最 大滲透壓而不能再上升時，注射AVP。正常人禁水後體內 已有大量AVP釋放，注射外源性AVP後，尿滲透壓不再升 高，而尿崩症病人體內AVP缺乏，注射外源性AVP後，尿滲 透壓進一步升高。
方法 禁水時間視病人病情程度而定，重者數小時即 可，輕者需十餘小時，當尿滲透壓上升到一定水平不再變 化，兩次尿滲透壓差<30mmol/L後，取血漿滲透壓，然後皮 下注射AVP 5U，注射後1h測尿滲透壓。
結果 禁水後注射AVP，正常人尿滲透壓一般不升高， 僅少數人稍升高，但不超過5%。尿崩症病人禁水後注射 AVP，尿滲透壓進一步升高，較注射前至少增加9%以上。 AVP缺乏程度越重，反應越好，增加的百分比越多。
注意事項 ①應確認受試者的腎上腺皮質功能是正常 的，有未控制的糖尿病、高血鈣、低血鉀、腎功能異常時，試 驗結果不可靠。為減少可能存在的試驗誤差，測血漿滲透 壓時可同時測血鈉。②對冠心病者AVP的應用要慎重。 ③AVP試驗可以皮下注射或口服去氨加壓素(DDAVP)替 代。④嚴密監測，避免過度脫水發生危險。
2.其他檢查
1)生化檢查 血電解質一般正常，可有血鈉稍高，血尿 素氮和尿酸水平可因大量排尿而有所降低。
2)內分泌腺功能檢查 甲狀腺功能、腎上腺皮質功能、 性腺機能可減低。
3)眼底可異常 視野縮小，偏盲，視乳頭水腫及動脈 硬化。
4)影像學檢查 蝶鞍擴大，鞍上佔位病變，鈣化陰影， 顱壓增高等。
5)其它ADH分泌的刺激試驗
(1)高滲鹽水試驗 正常人靜脈滴注高滲鹽水後，血漿 滲透壓升高，AVP大量釋放，尿量明顯減少，尿比重增加。 尿崩症病人滴注高滲鹽水後尿量不減少，尿比重不增加，但 注射AVP後，尿量明顯減少，尿比重明顯升高。
方法 靜點2.5%NaCl液，0.25ml/(min ·kg)，點滴 45min，點滴開始後每15min留尿一次，滴注完畢後30min仍 未出現明顯尿量減少時，可予AVP 5U皮下注射，於15min 及30min留尿。
結果 正常人輸入高滲鹽水後，尿量減少80%，尿滲 透壓比血滲透壓高，血AVP上升。尿崩症者，尿滲透壓的 上升不超過血漿滲透壓，予AVP後，尿量才減少，比重 上升。
注意事項 ①高血壓冠心病者禁用。②有浮腫性疾患 時，有增加體液貯留的可能，要慎用。③應用高滲鹽水後血 漿滲透壓上升不明顯，如無心血管疾病，可配製成5%高滲 鹽水0.05mL/(min·kg)，滴注2h，或延長滴注時間。④本實 驗現已少用。
(2)菸鹼試驗 菸鹼有直接促進下丘腦一垂體後葉分 泌AVP的作用。
方法 早晨空腹飲水20ml/kg體重，儘量均勻在20min 內飲完。飲水後每15min留尿，如連續兩次尿量5ml/min以 上，則吸菸者3支，不吸菸者2支香菸30min內吸完，或靜脈 注射(5min)菸鹼1mg(吸菸者3mg)+生理鹽水10ml。
結果 正常人注射後30min內尿量可減少80%，尿崩 症者仍為多尿狀態。
注意事項 ①菸鹼可刺激ADH的分泌，作用強，但個 體差異大。②有噁心、嘔吐、頭暈及血壓下降等副作用，現 已少用。
(三)鑑別診斷 尿崩症應和下列以多尿為主要表現的 疾病鑑別。
1.原發性多飲或精神性煩渴 主要表現為煩渴、多飲、 多尿與低比重尿，與尿崩症非常相似，但AVP並不缺乏，主 要由於精神因素引起，並伴有其他神經官能症的症狀，以女 性為多。禁水、加壓素試驗或高滲鹽水試驗可使尿量顯著 減少(每分鐘<0.5mL)，尿比重≥1.016，尿滲透壓>血漿滲 透壓1倍以上。應注意一部分病人由於長期大量飲水，長 期AVP分泌釋放被抑制的“惰性”以及腎髓質長期處於低 滲狀態，在禁水試驗的短時間內尚未恢復，上述試驗結果可 類似部分中樞性尿崩症，此時讓病人主動限水2～4周後， 重複試驗可得到正確結果。尿崩症患者即使是輕度的水限 制，也可引起脫水，如在水限制期間血Na水平上升到正常 值上限時，則中止水限制。
2.腎性尿崩症 分原發性和繼發性兩種類型。原發性 為性連鎖隱性遺傳疾病，其異常基因位於X染色體長臂 Xq28部位，其腎小管對AVP不敏感，臨床表現與尿崩症極 相似。往往出生後即出現症狀，多為男孩;繼發性可因各種 原因所致腎小管功能不全引起。禁水和高滲鹽水試驗均不 能使尿量減少，對AVP亦無反應，血漿AVP水平正常。
3.糖尿病 有三多一少症狀，尿糖陽性，血糖高於 正常。
4.高鈣性多尿 見於多發性骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢 進症、結節症、癌腫骨轉移、維生素D過多引起的血鈣過 高。禁水和高滲鹽水試驗尿濃縮功能存在但稍低於正常。 血鈣上升，尿鈣增加及原發病表現可助鑑別。
5.低血鉀性多尿 見於失鉀性腎病、原發性醛固酮增 多症。臨床表現多尿、低比重尿、尿濃縮功能低下，但程度 不如尿崩症重。腎功能變化、血壓增高、血清鉀過低，可助 診斷。
本病的治療目的是減少尿量和飲水量，應根據病人的 臨床表現和試驗結果，估計AVP合成和分泌釋放障礙的情 況，選擇合適的治療。如病人已基本不能分泌釋放AVP，即 完全性尿崩症，需要激素替代治療;有殘餘AVP釋放的部 分性尿崩症，也可用口服非激素類藥物治療;有顱腦手術、 外傷和失去意識的病人須注射短時作用的抗利尿劑。
1)激素替代療法
(1)去氨加壓素(1-去氨基-8-D-精氨酸血管加壓 素，DDAVP) 是目前最好的血管加壓素替代藥物。較天然 的AVP抗利尿作用增加3倍，且在血內穩定性強，作用可 維持8～20h，對心血管系統的副作用幾乎為零;不含催產 素，孕婦也可使用。使長期用藥的副作用減少。目前有3 種劑型可供選擇：
注射劑 4μg/mL。
中樞性尿崩症不適合鼻腔給藥或口服給藥時使用，劑 量需根據病人的尿量和血清鈉的濃度來調整。常用靜脈注 射劑量為成人1 ～4μg(0.25～1mL)，每日1次到每日2次;1 歲以上兒童0.4～1μg(0.1～0.25mL)，每日1次到每日2 次;1歲以下兒童0.2～0.4μg(0.05～0.1mL)，每日1次到每 日2次，當使用滴鼻劑者換用注射劑時，所需的注射劑劑量 約為鼻腔給藥量的10%。
滴鼻劑或鼻噴霧劑 0.1mg/mL。
10 ～25μg，每日2次，有鼻炎及過敏性鼻炎者不宜 使用。
片劑 0.1mg/片。
近年推廣使用0.1～0.2mg，一日3次，口服片在使用、 攜帶、貯存上均較鼻噴霧劑和注射劑方便，長期替代易於為 病人接受。
DDAVP的劑量應個體化，因人而異，在用藥時最好從 小劑量開始，選擇最小有效劑量規律用藥。DDAVP的主要 副作用有頭痛、噁心、胃痛。使用時應限制飲水，否則會引 起水瀦留和低血鈉，使用中應定期監測血鈉和血滲透壓，開 始1～2周查一次，以後每3個月測定1次。
(2)加壓素水劑 劑量5～10U，作用僅能維持3～6h， 每日須多次皮下注射，長期應用不便。主要用於腦損傷或 手術時出現的尿崩症或試驗用藥。
(3)賴氨酸加壓素 又名尿崩靈，為人工合成粉劑，經 鼻粘膜吸入，療效可維持3～5h，每天至少3次，長期吸入可 發生萎縮性鼻炎，可作為旅遊、出差時短期應用。
(4)鞣酸加壓素油劑 又名尿崩停，它是加壓素的鞣酸 鹽在花生油中的混懸液，必須深部肌肉注射，初次使用應從 0.05～0.1mL開始，多數病人一次0.2～0.3mL，可維持有效 抗利尿時間4～5d。增加劑量可延長抗利尿時間至7～10d 以上。長期應用2年左右可產生抗體而需增加劑量。使用 時必須充分搖勻，使瓶底的棕色沉澱物完全分散成混懸液。 下一次注射必須在前一次藥物的抗利尿作用消失後，否則 過量會產生水中毒症狀，如頭痛、噁心、厭食、嗜睡或煩躁 等。常見副作用為過敏反應，出現嚴重皮疹則需停藥。此 外，注射部位常有硬結，需錯開注射部位。若長期皮下注 射，易造成感染，脂肪液化。
2)其他抗利尿藥物
(1)雙氫克尿噻 通過增加腎遠曲小管對腎小球濾液 的重吸收而使鈉耗竭和容量收縮，可使尿量減少30%～ 50%，用量25～50mg，一日3次，應注意補充鉀鹽。服藥時 應限制鈉鹽的攝入量，否則會影響療效，長期應用可使血糖 和血尿酸增高，適用於部分性中樞性尿崩症。
(2)氯磺丙脲 作用機制為刺激AVP從腦神經垂體釋 放並加強AVP對腎小管的作用，使尿量減少25%～75%， 用量：200mg，每日1次。由於氯磺丙脲是強有力的降糖藥， 因此可能發生較嚴重的低血糖，尤其在年老病人，需堅持規 律的飲食和藥物，適用於部分性尿崩症患者，與雙氫克尿噻 合用，不僅可增加療效，且可互相減少對血糖的影響。此 外，本藥還可引起白細胞減少。
(3)安妥明 可刺激內源性AVP釋放，與DDAVP合用， 能延緩其降解，用量為0.5g每日2次～每日3次，常有持 久的抗利尿作用，使尿量減少50%左右，此外，尚有降脂作 用。長期應用注意消化不良、腹部脹氣、肝功能損害及肌 痛等。
(4)酰胺咪嗪 即卡馬西平，可刺激AVP釋放，用量 0.1～0.2，每日3次，作用迅速，尿量可減至2 000～3 000mL 左右。長期使用可發生嗜睡、複視、肝功能損害及骨髓 抑制。
3 )中藥治療 以補腎、滋陰、生津益氣為主，佐以固腎， 可用生脈散、知柏地黃丸。山藥、杞子、甘草、熟地、黃芪等。
2.非藥物治療 飲食宜限鈉、咖啡、茶類，並補充適當 營養，如糖、蛋白質和多種維生素。
3.手術治療 鞍區腫物引起者，應予切除或放射治療。
預後及預防
尿崩症病人的長期預後，首先取決於基本病因，特發性 尿崩症病人，在充分的飲水供應和適當藥物治療下，通常可 以維持正常的生活，對壽命影響不大。應用DDAVP，未發 現對胎兒有明顯損害，女病人可安全懷孕和生育。少數渴 感缺乏或減退的病人，由於不能主動飲水，往往出現嚴重脫 水，可引起血管性虛脫和中樞神經系統損害，預後不良。這 種情況也可見於顱腦外傷或顱腦手術後，意識障礙的尿崩 症病人。
長期多尿病人，由於憋尿易造成膀胱擴張、輸尿管和腎 盂積水，影響患者預後，因此應及早的診斷和治療。
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