圖說：多巴胺神經元是帕金森病中Parthanatos靶向的主要細胞類型。
美國約翰·霍普金斯大學的研究人員報告說，在對老鼠進行的實驗中，他們已確定了導致與帕金森病相關的身體和智力退化的細胞死亡活動級聯。這些研究成果近日出版在《科學》雜誌上，為開發可能干預帕金森病進展的新藥物帶來了曙光。
該項研究著眼於依賴性細胞死亡 —— 一種特殊的細胞死亡的“程序化”路徑，它是神經細胞退化的關鍵驅動因素，也是帕金森病的標誌。在帕金森病中，依賴性細胞死亡的第一步是腦神經元中的錯誤摺疊蛋白的累積。這些蛋白稱為突觸核蛋白，科學界早已知道其與帕金森病進展相關，但以前並不清楚它們具體是如何影響腦細胞的。
約翰·霍普金斯大學醫學院教授兼細胞工程研究所所長 Ted Dawson 博士表示：“弄清楚這一疾病過程中的細胞是如何死亡的，有望使我們最終能夠治療甚至治癒帕金森病。”
為了進一步弄清帕金森病中的細胞死亡之旅，研究團隊使用了預製突觸核蛋白簇治療實驗室培養的老鼠腦細胞，並觀察了它們在 14 天內的反應。隨著腦細胞開始死亡，研究員觀察到他們“激發出了”一種名為PARP1 的蛋白的表達，它是通往依賴性細胞死亡的門戶。
然後他們試驗是否能夠通過阻止 PARP1 從而阻止細胞死亡。在另外一個實驗中，研究員再次向健康的老鼠腦細胞添加突觸核蛋白簇，然後使用阻止 PARP1 功能的三種藥物之一來治療細胞：聚合酶抑制劑 (ABT-888)、蘆卡帕尼 (AG-014699) 或他唑來膦 (BMN 673)，這三種藥物目前均被腫瘤醫師用於治療乳腺癌和卵巢癌。研究員發現，使用這些藥物治療的細胞會受到保護，在 14 天時並未死亡。
為在哺乳動物身上測試這一機制，研究團隊向正常老鼠以及經基因工程處理缺少 PARP 基因的老鼠的大腦注射了突觸核蛋白簇。研究人員發現，在接受注射三個月後，老鼠的抓握力以及攀爬豎杆的能力測試表明，正常老鼠開始表現出肌肉無力，喪失協調性以及運動減少。然而，缺少 PARP 的老鼠和使用 PARP 阻滯劑治療的正常老鼠並未表現出衰退跡象。
該研究的主要作者約翰·霍普金斯大學醫學院細胞工程研究所博士後研究員 Tae-In Kam 博士表示:“這表明，通過在依賴性細胞死亡路徑中阻止這一關鍵步驟，可保護細胞免於死亡，這證明帕金森病就是通過這一機制殺死細胞的。”
過去的研究表明，PARP 促使神經元產生一種名為 PAR 的糖，這種糖與突觸核蛋白結合，增加了突觸核蛋白簇集速度。Kam 想，他在帕金森病細胞中觀察到的 PARP1 增加是否會引起類似效應。
研究員將 PAR 與預製突觸核蛋白簇一同添加到實驗室培養的老鼠腦細胞中。他們發現，PAR 與突觸核蛋白簇的結合形成了一種不同的、更具神經毒害性的突觸核蛋白簇品系。經二者組合處理過的細胞比僅接收到突觸核蛋白的細胞死亡速度快 25 倍。
Kam 表示，“PAR / 突觸核蛋白組合不僅更快殺死神經元，而且會形成更強的毒素。”
為測試人類帕金森病是否具有這一相同機制，研究員從處於不同帕金森病階段的 21 名帕金森病患者收集了腦脊液，並從 33 名健康人員收集了腦脊液樣本。研究團隊之後測量了每個樣本中的 PAR 數量。他們發現，在來自帕金森病人群的樣本中，PAR 數量約為正常人的兩倍。Kam 表示，“除此之外，四分之一的樣本顯示出 PAR 濃度與該疾病進展具有關聯性。”
如果進一步實驗證實他們的研究結果，研究員希望能夠與目前生產針對 PARP 的藥物的製藥公司合作，開展臨床試驗，測試這些藥物是否具有緩解甚至阻止人類帕金森病的能力。
約翰 . 霍普金斯大學醫學院神經學教授 Valina Dawson 表示， “如果 PARP 抑制劑對人類帕金森病患者能夠像在老鼠中那樣起作用，它可能能夠保護已受帕金森病影響的細胞，同時減緩這些有害蛋白向新細胞的傳輸。”
帕金森病是一種神經系統失調性疾病。其早期症狀包括顫抖、失眠、便秘、移動或行走困難，最終會出現更為嚴重的症狀，比如喪失運動機能以及說話能力、痴呆等。
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