21世紀初，基因和細胞治療的風險收益仍然被認為不那麼明確，並且存在許多疑點和懸而未決的問題。
真正的轉折點發生在2017年下半年，FDA連續批准了3項基因/細胞療法，分別是Novartis（諾華）的Kymriah、Kite Pharma的Yescarta和Spark Therapeutics的Luxturna。美國的批准極大地增加了投資機構和大型製藥公司的胃口，2017年純細胞和基因治療領域的投資比2016年增加了將近78％。
而早在2012年和2016年，歐洲已經批准了兩項治療罕見疾病的基因療法，分別是UniQure公司的Glybera和葛蘭素史克（GSK）的Strimvelis。雖然由於銷售不佳，Glybera下市、Strimvelis出售，但也可以看出歐洲監管部門對於相關療法的積極態度，以及歐洲相關產業的蓬勃發展。
8月27號— —吉利德Kite、諾華CAR-T細胞產品同日在歐洲獲得批准，聚焦全球化生產製造
9月3日— —歐洲首個CRISPR臨床試驗正式啟動，CRISPR Therapeutics拔得頭籌
9月21日— —諾華宣佈CHMP對Luxturna®持積極意見，有望成為歐洲首個針對遺傳性視網膜疾病的基因療法
10月8日— —bluebird bio基因療法上市許可申請獲歐盟受理，預計2019年初有結果
上週，歐洲基因和細胞治療協會（ESGCT）第26屆年會在瑞士洛桑舉行，會上公佈了各大藥企相關產品的最新進展。為了緊跟國際的步伐，小編對一部分數據進行了彙總。
uniQure
主要候選產品：AMT-061（B型血友病）
提供了新的數據證明：使用500升一次性攪拌釜反應器製造基因療法的能力。
此前，基因療法領域的先驅者uniQure在馬塞諸塞州列剋星敦建立了最先進的製造工廠，使用其專有的基於昆蟲細胞的
桿狀病毒表達載體系統（BEVs），正在進行臨床批次腺相關病毒（AAV）基因療法的生產。最近，該公司開發了500升攪拌釜反應器工藝，該工藝有可能顯著提高製造能力及可擴展性，分析表明：與較小規模的波動反應器相比，產品的整體工藝性能、生物活性、含量和產物純度相當。
uniQure首席運營官Scott McMillan博士說：“AAV正成為基因療法的首選載體，導致對更大患者群體推進新療法的需求增加。我們相信uniQure專有的製造平臺在大規模商業化生產上具有顯著優勢。”
Intellia Therapeutics
CRISPR三大上市公司之一的IntelliaTherapeutics專注於開發CRISPR/Cas9技術的在體和體外基因療法，此次大會上公佈了三個項目的新數據。
首次展示了CRISPR介導的肝臟轉基因插入
在Intellia和Regeneron Pharmaceuticals的合作中，研究人員將CRISPR/Cas9的模塊化脂質納米粒子（LNP）傳遞系統與模塊化腺相關病毒（AAV）插入模板相結合，以達到小鼠基因表達超治療水平（水平高於臨床設置）。
以因子9（F9）作為模型基因，該團隊展示了第一個穩健、有效的CRISPR介導的靶向肝臟插入。F9是編碼因子IX（FIX）的基因，因子IX是一種血液凝固蛋白，在血友病B患者中經常缺失或缺陷。
使用Intellia專有的雙向模板，研究人員在單劑量後檢測到肝細胞中> 50％的雜合mAlb-hF9轉錄物。當使用野生型或超級功能型F9時，預計循環中人FIX蛋白水平> 30,000 ng/mL，大約相當於能夠預防血友病B患者出血事件的40-300倍FIX水平。此外，研究人員能夠通過調節LNP或AAV劑量來改變FIX水平，並且在整個12周的觀察期間，表達水平保持穩定和持續。
Intellia的
α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的臨床前體內計劃重複了這種方法，這是一種與SERPINA1基因突變相關的肝臟遺傳性疾病，可導致肝臟和肺功能障礙。研究人員使用CRISPR/Cas9組分的LNP-AAV遞送組合插入編碼SERATA1基因的供體模板DNA，使得小鼠的血液蛋白中SERPINA1水平恢復至人類正常肺功能所需量。ATTR計劃的非人類靈長類動物新數據
Intellia還在其轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（ATTR）計劃中提供了非人靈長類動物（NHP）研究的新數據，進一步證明了肝臟編輯和轉甲狀腺素蛋白（TTR）蛋白質減少之間的高度相關性。
ATTR是由TTR基因中約136種不同突變之一，引起的全身性、衰弱性和致命性疾病。該公司發現，NHP的肝臟編輯率僅需~35-40％就可以實現治療上有意義的TTR水平降低，特別是TTR蛋白質降低> 60％。
該數據還證明：Intellia專有的模塊化LNP遞送系統具有瞬態特性，可以迅速從循環中清除，所有的CRISPR/Cas9組分在給藥後5天內即檢測不到。此外，無需重複給藥，編輯率在
6個月內持久。急性髓性白血病（AML）計劃的數據更新
Intellia和OSR正在合作開發最佳的CRISPR編輯T細胞，這些T細胞針對WT1的特定表位，WT1是一種腫瘤相關抗原，在多種不同腫瘤類型中過表達。Intellia的第一個細胞治療腫瘤靶標是WT1，用於治療AML和其他潛在的血液惡性腫瘤，以及實體瘤。
根據此次大會提供的體外數據顯示，CRISPR/Cas9編輯能敲除超過90％的內源性T細胞受體（TCR）。此外，隨後WT1特異性轉基因TCR的轉導使得插入的TCR在分離的細胞毒性T細胞（CD8 +T細胞）中高表達（純度超過95％）。T細胞是完全功能性的，並且特異性地殺死表達WT1抗原和HLA-A * 02:01等位基因的白血病癌細胞。
該公司針對多個WT1表位和人白細胞抗原（HLA）等位基因的另外幾種TCR正在研究中，包括進行體外和體內功能測試。
Adverum Biotechnologies
Adverum Biotechnologies專注於嚴重罕見和眼部疾病的未滿足醫療需求，提供了主要候選療法ADVM-022在溼性年齡相關性黃斑變性（wAMD）NHP模型中的長期療效數據，被選為此次ESGCT年會最高評分的摘要之一。
雖然目前的一代抗血管內皮生長因子（VEGF）單一療法 ，如阿柏西普（aflibercept），在wAMD的治療中具有極大的價值，但它們確實存在一定的侷限性，包括持久性。頻繁就診和重複給藥的需要給許多患者帶來了負擔。由於這種負擔，一些患者獲得的治療不足，這可能導致不理想的結果。
ADVM-022，一種具有潛在長期持久性的單次玻璃體內注射的抗VEGF基因療法，有望從根本上改變wAMD患者的治療選擇。公佈數據：
- 在劑量範圍為2x10^11至2x10^12vg/眼睛的NHP中，單次玻璃體內施用ADVM-022提供了阿柏西普的眼內穩定表達，給藥後約3-4周其水平與阿柏西普重組蛋白注射眼中測量到的水平相當；
- 為了預防潛在的炎症反應，使用潑尼松進行預防性全身治療導致眼內阿柏西普水平具有降低的趨勢；但在給藥後56天和約兩年內觀察到的水平仍然在阿柏西普重組蛋白的治療窗內。
Adverum的首席科技官Mehdi Gasmi博士說：“我們非常高興能在ESGCT上展示這些強大的臨床前數據，這非常令人鼓舞並證實了ADVM-022的潛力。最近的FDA快速通道指定將使我們能夠加速這一極具前景的基因療法發展計劃。我們期待本季度啟動劑量遞增的第一階段研究。”
Voyager Therapeutics
Voyager Therapeutics進展最快的是針對帕金森病的基因療法VY-AADC，目前正在進行2期臨床試驗。此次大會中，該公司提供了兩項開發計劃的臨床前數據。
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亨廷頓氏病：VY-HTT01
一種針對殼核和丘腦的新型傳遞範例，顯著減少了NHP大腦的深層組織（尾狀核、殼核和丘腦）和外層（皮層）中的亨廷頓蛋白或HTT基因表達。
VY-HTT01在尾狀核中平均降低了68％的HTT信使RNA（mRNA），在殼核中降低了67％，在丘腦中降低了73％，並且皮質神經元中降低了32％。
肌萎縮側索硬化症：VY-SOD102
通過VY-SOD102一次性實質內輸注到脊髓，顯著減少了小型豬脊髓中的超氧化物歧化酶1（SOD1），該模型具有與人類長度和直徑相似的脊髓。
在頸部和胸部區域的脊髓中，SOD1 mRNA分別平均減少了70％和50％，這兩個區域對於呼吸功能是至關重要的。此外，SOD1 mRNA在宮頸的注射部位附近減少了82％，在腰椎區域減少了22％。
Homology Medicines
作為基因治療公司的後起之秀，Homology Medicines在基因編輯工具大行其道的當今，號稱其不需要基因編輯工具就能夠完成高效的體內基因編輯，並且臨床前研究數據展現出安全性與有效性。今年3月，該公司首次公開招股（IPO），共募集資金1.44億美元。
該公司使用是一種高效的AAV載體，即人造血幹細胞衍生的AAV（AAVHSCs），精確有效地遞送基因療法或無核酸酶基因編輯的體內遺傳藥物。
ESGCT年會上，該公司公佈了單劑量基因治療候選藥物針對苯丙酮尿症（PKU）的長期療效數據。苯丙酮尿症（PKU）是一種由PAH基因突變引起的罕見遺傳性先天性代謝錯誤。目前的護理標準是一種限制性很強的飲食方案，但並不總是有效。如果不及時治療，PKU可導致進行性和嚴重的神經損傷。
在臨床前疾病模型中，單次注射基因療法候選藥物後，PKU的替代生物標誌物苯丙氨酸（Phe）在48周內持續減少至正常水平。重要的是，酪氨酸水平增加；酪氨酸是苯丙氨酸代謝的天然副產物，是產生神經遞質所必需的。此外，動物模型的毛色改變，這表明黑色素生成，這是苯丙氨酸代謝的副產物。
Homology公司計劃在2019年啟動並報告針對PKU成人患者的1/2期基因治療試驗的初步臨床數據。
參考出處：
https://www.esgct.eu/
https://labiotech.eu/videos/cell-gene-therapies-europe/
https://globenewswire.com/news-release/2018/10/17/1622505/0/en/uniQure-Presents-New-Data-Demonstrating-Its-Large-Scale-Manufacturing-Capabilities-at-the-European-Society-of-Gene-and-Cell-Therapy-ESGCT-Annual-Meeting.html
https://globenewswire.com/news-release/2018/10/18/1623371/0/en/Intellia-Therapeutics-Presents-New-Data-in-In-Vivo-and-Ex-Vivo-Programs-at-the-26th-Annual-Congress-of-the-European-Society-of-Gene-and-Cell-Therapy.html
https://globenewswire.com/news-release/2018/10/17/1622725/0/en/Adverum-Biotechnologies-Announces-Data-Presented-at-the-European-Society-of-Gene-and-Cell-Therapy-ESGCT.html
https://www.marketwatch.com/press-release/voyager-therapeutics-announces-preclinical-data-for-huntingtons-disease-and-amyotrophic-lateral-sclerosis-programs-at-the-congress-of-the-european-society-of-gene-and-cell-therapy-2018-10-16
https://globenewswire.com/news-release/2018/10/18/1623255/0/en/Homology-Medicines-Presents-Long-Term-Efficacy-Data-of-a-Single-Dose-of-Gene-Therapy-Development-Candidate-for-Treatment-of-Phenylketonuria.html
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