甲黑素細胞疾病的診療進展
王大光，劉 娟
黑甲近年越來越受到人們的重視，最主要原因是臨床醫生和患者均害怕所患黑甲是甲黑素瘤。甲黑素瘤的惡性程度高，是需要引起臨床高度重視的一類甲黑素細胞疾病。從國內外文獻報道看，甲黑素瘤的診斷年齡平均延遲了2年，這與甲黑素瘤早期臨床表現無特異性及甲的解剖學特點有關，這種半透明的堅硬的角蛋白因為增強反射，使得甲下的色素難以判斷良惡性。延誤診斷嚴重危害患者生命健康，錯失原位黑素瘤治療的黃金時機。故臨床上提高對甲黑素細胞疾病的認識，瞭解甲黑素瘤的危險因素，選擇合適的活檢方式，及早診斷、干預並管理甲黑素細胞疾病十分重要。
1 黑甲、甲黑線和甲黑素細胞疾病的概念
黑甲是一個症狀性診斷，是一組甲板出現黑斑類疾病的統稱，包括縱行黑甲、全甲黑甲及橫行黑甲。甲黑線是縱行黑甲的另外一種表述，代表從甲根部到甲遊離端的縱行色素條紋。需要指出的是，黑甲不一定是黑素細胞的病變，如甲下出血、甲真菌感染、外源性染色、長期摩擦和系統疾病導致的指甲改變、口服藥物引起的甲板內有色物質沉積等，這些均沒有黑素細胞的改變。甲黑素細胞疾病是因甲黑素細胞病變導致的甲病，一般分為兩大類，甲黑素細胞的活化及甲黑素細胞的增生。
2 甲單元的黑素細胞特點
甲單元的解剖結構包括甲板、甲床、甲母質及甲皺襞。甲皺襞皮膚與正常皮膚一樣，因此黑素細胞與正常皮膚無差異，甲單元的黑素細胞一般特指甲母質和甲床的黑素細胞。甲床與甲母質中的黑素細胞含量要明顯低於正常皮膚表皮，且基本全部位於近端的甲母質上皮，約200個/mm2。近端甲母質中的黑素細胞處於靜止狀態，屬於無活性的黑素細胞，不具備產生黑色素的功能。遠端甲母質中有活性和無活性的黑素細胞各佔一半，故多數黑甲的損害都是起源於有活躍黑素細胞的遠端甲母質。各種生理及病理狀態導致黑素細胞活性增強或者增殖，致使甲母質中色素產生增加，並向遠端擴展直至指/趾尖端，臨床表現為甲板的色素條帶。對正常人甲母質黑素細胞的研究顯示，黑素細胞在甲母質上皮的基底層和基底層上層不規則散佈，樹突胞質豐富且不均勻。而甲床上皮可不存在或僅有少量黑素細胞，文獻報道平均數量0～50個/mm2，且多數處於靜止狀態，黑素細胞主要分佈於基底層，樹突結構細小不明顯。黑素細胞在HE染色及Masson-Fontana銀`染色法中可能無法完全顯示，因為甲床和甲母質中黑素細胞不表達s-100抗原，故不建議單獨使用s-100染色，多需要藉助特殊免疫染色顯示出黑素細胞瘦長黑色的核和清晰的胞質，可選用的免疫染色包括MITF，SOX10，HMB45和MelanA。目前認為MITF和SOX10的敏感性要高於HMB45和MelanA。但是，任何一種免疫熒光檢查都有假陰性的可能，比如在甲單元的黑素細胞檢測中HMB45染色的敏感度就要優於MelanA，故建議多種免疫染色同步進行，以避免遺漏一些早期黑素瘤患者。甲母質是生成甲板的結構，根據解剖和功能分為近端和遠端甲母質，近端甲母質包裹於皮膚下，分化形成甲板的背側，即肉眼可見的暴露在外的甲板的背側，甲板上半月樣形態的部分為遠端甲母質，分化形成甲板腹側，即與甲床貼合部分。根據以上特點，臨床醫生可以利用皮膚鏡技術或者甲的黑色素染色法來分析黑甲的色素位置來初步判斷黑素來源於何處甲母質，以指導臨床正確活檢取材。
3 甲黑素細胞疾病
3.1 甲黑素細胞活化：甲黑素細胞疾病包括甲黑素細胞活化和甲黑素細胞增生。一般黑素細胞活化引起的甲色素條帶為良性黑甲。甲黑素細胞活化是指黑素細胞在各種因素刺激作用下合成黑素增多，無黑素細胞數量的增加（平均黑素細胞量為15.3個/mm2），組織病理可見黑素細胞位於基底層或基底層上，黑素細胞樹突明顯，甚至樹突可達到棘層。甲黑素細胞活化是造成單指黑甲的最主要原因，見於70%以上的成人患者，各種生理性、局部外傷刺激、不良行為習慣（剔甲癖、咬甲癖等）、系統性疾病（內分泌系統紊亂，血液系統疾病等）、藥物因素（羥基脲、環磷酰胺等）及某些皮膚疾病（如溼疹、扁平苔蘚、銀屑病、bowen病等）均可導致黑素細胞的活化。目前,有關黑素細胞活化的研究主要集中在紫外線引發皮膚組織黑素細胞的活化，包括垂體前葉激素轉化酶、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等的表達水平升高誘導的黑素細胞活化。而甲黑素細胞的活化及其活化機制和涉及通路，需要進一步的研究。
3.2 甲黑素細胞增生及甲黑素瘤：甲黑素細胞增生常見疾病包括甲母痣、甲雀斑樣痣和甲惡性黑素瘤。良性增生主要是甲雀斑樣痣和甲母痣，兩者的鑑別需依靠病理。雀斑樣痣多見於成年人，組織病理無痣細胞巢，為散在分佈的黑素細胞；甲母痣多見於兒童中，病理上可見至少一個色素細胞巢，常分佈於真表皮交界處。良性甲黑素細胞增生性疾病的黑素細胞一般超過6.5個/mm2，也可見不典型黑素細胞。有學者認為黑素細胞增生有潛在的惡變風險。甲惡性黑素瘤惡性程度高、預後差，包括原位甲黑素瘤和侵襲性甲黑素瘤。按照受累部位可分類為甲下黑素瘤和甲母質黑素瘤，前者十分罕見。黑素瘤病理上可見不典型的黑素細胞，累及全層組織，細胞核大深染且異形，有絲分裂像增加，原位甲黑素瘤的平均黑素細胞數量約58.9個/mm2，侵襲性甲黑素瘤的平均黑素細胞數量約為102個/mm2。
4 甲黑素瘤的臨床表現及診療進展
4.1 成人甲黑素瘤診療進展： 肢端黑素瘤約佔所有皮膚黑素瘤的1%～7%，其中甲是肢端黑素瘤的好發部位，可累及甲下及甲周組織。約2/3的甲黑素瘤表現為甲板棕/黑色的縱行色素帶，伴或不伴有周圍皮膚的累及，臨床表現無明顯特異性。甲黑素瘤的誤診屢見不鮮，該疾病惡性程度高，呈進行性發展，隨著病情進展，發生淋巴結轉移的風險同步增加，5年和10年生存率分別為30%和13%。肢端黑素瘤較其他類型的黑素瘤預後更差，潰瘍發生率高，有更深的Breslow厚度。確診為惡性黑素瘤的患者中，非累及甲者約80%屬於原位黑素瘤，而甲原位黑素瘤僅20%，診斷存在明顯的延誤。以縱行甲黑線為甲黑素瘤首要表現的患者，其病變一般起始於甲母質，逐步進展至其他甲附件，最終出現甲周皮膚色素沉著，甲床腫塊及甲板的破壞。甲黑素瘤患者根據受累部位不同，臨床表現也是各有不同，累及甲皺襞者表現為甲周的色素沉著，稱為Hutchinson徵，甲床受累可出現甲床腫物，侵犯甲板則可出現甲板的畸形與破壞。惡性黑素瘤進展迅速，一般分為兩個階段，第一階段很短暫，是在甲板下快速的表淺生長階段，表現為黑甲；第二階段過渡為垂直生長，此時期的皮疹變化顯著，很快出現病情進展。甲黑素瘤的始發因素並不明確，不同於皮膚黑素瘤與紫外線照射有關，因為能夠透過甲板的紫外線量較少，所以還需要進一步探討始發因素。非黑甲表現的甲黑素瘤，多表現為甲床的腫物、甲周組織色素沉著等，預後和生存率較起始表現為黑甲的惡性黑素瘤患者更差。因為非黑甲表現的惡性黑素瘤侵襲性更強，進展更快，Breslow深度往往超過2mm，相比之下，黑甲表現者的惡黑惰性相對高。此外，也有文獻報道，甲黑素瘤先表現為甲周色素沉著，而後再出現黑甲。目前有關甲黑素瘤的臨床異質性及進展模式，需要進一步研究。甲黑素瘤的組織病理中甲母質及甲床均可見活躍的黑素細胞，提示惡性黑素瘤的腫瘤細胞可來源於甲床或者甲母質，而在一些早期就有甲周組織受累的黑素瘤患者中，不典型黑素細胞位於甲下皮膚，而非甲床或者甲母質。近期一項研究對甲黑素瘤的病理進行彙總分析後發現，甲母質下真皮的不典型黑素細胞浸潤要晚於其他甲周組織，或僅僅只侵犯薄層真皮組織，可能因為此處的真皮較薄並且接近指骨。這項病理分析的結果為早期黑素瘤患者進行保守手術治療提供了理論依據。同時也提示大家對於懷疑甲黑素瘤的患者，可選擇薄層切削術活檢，但對於高度懷疑甲黑素瘤患者，最好縱行全層切除活檢，以確保抓住不典型增生的黑素細胞，提高臨床檢出率。
4.2 兒童甲黑素瘤的診療進展：甲黑素瘤好發於50～60歲人群,兒童也可發病，但非常少見，既往文獻報道為甲黑素瘤的兒童，雖然經組織病理學證實有不典型增生的黑素細胞，甚至有經表皮遷移現象，但診斷仍被專家質疑，認為其表現只能稱為不典型的組織學特徵，或只能診斷為高度活躍的交界痣。這些均表明兒童甲黑素瘤的診斷十分困難。兒童黑甲患者是否需要活檢目前存在爭議，部分學者強調早期活檢的重要性，避免診斷的遺漏，而在一些病例報道為甲黑素瘤的兒童中，第一次組織病理學提示為良性病變，後期出現了變化，所以需要考慮是否因局部手術刺激導致黑素細胞惡變的可能。故在兒童患者中，當僅僅面對一些高度可疑的皮疹時，建議進行活檢，可選擇薄層切削方法，對於風險特別高的病例可選擇全層切除活檢。甲母質皮損活檢方法中，切取活檢優於鑽取活檢，但是甲母質切除越多後期甲的畸形程度越重，薄層切削活檢術後甲畸形幾率較低，但需高度注意活檢後黑斑復發現象。病理獲取的標本最好包含甲母質、甲板及甲周外觀正常的組織，但對於甲黑素瘤可能不大的病例活檢切取過深容易導致甲嚴重畸形，因此需要平衡利弊。對於多數在皮膚鏡和臨床上評估為低風險的皮疹建議定期觀察，如有必要，可以在青春期後進行活檢，所有隨訪的患者都需要定期記錄皮膚鏡下的表現，以便前後對比，及時發現異常，對於高度可疑的病例建議慎重選擇活檢的方法，要考慮術後甲畸形的問題。兒童良性黑甲的特點與成人表現有所不同。Lee等回顧分析了亞洲人群中兒童和成人甲母痣患者的臨床病理特徵，在此基礎上鑑別甲母痣和甲黑素瘤臨床和皮膚鏡下特點。兒童患者的黑甲皮損較成人患者更寬，而甲營養不良更多見於較寬的皮損。Hutchinson徵可見於兒童患者。以上結果強調兒童和成人甲母痣患者的臨床和病理特徵存在重要差異。因此，在縱行黑甲皮損表現為界限清楚且寬度一致的色素帶的兒童患者中，Hutchinson徵陽性伴皮膚鏡下縱行毛刷樣色素沉積模式提示診斷更可能是甲母痣，而非甲黑素瘤。在兒童患者中，甲黑素瘤的診斷需要慎之又慎，不能按照成年人的標準進行衡量，以隨訪觀察為主，除了過度的治療會導致甲板的永久畸形，給患兒帶來生活困擾外，對黑素細胞的刺激也有可能導致黑素細胞活化及惡變。
4.3 甲黑素瘤的診療進展：既往一直認為截肢術是避免復發和遠處轉移的最佳手段，將截肢術應用於甲惡性黑素瘤治療的觀點是1886年Hutchinson首次提出，Das Gupta和Bradfield在1965年應用於臨床。選擇這種侵襲性手術的依據不是基於循證醫學，而是一種侵襲性腫瘤需要進行侵襲性手術的觀點共識，近年來，這種想當然的觀點受到了質疑和挑戰。2009年，Moncrieff發表的肢端黑素瘤的綜述提出觀點，應該採用保守的治療方式來改善黑素瘤患者術後的功能缺失。2014年，Abigail等在回顧彙總了所有文獻報道的甲黑素瘤的治療病例，手術方式包括截肢及局部廣泛切除。通過文獻報道的結果分析來看，截肢術對比保守術式，無論是在預後和生存率的角度來看，前者並沒有給患者帶來更大的益處。反而保守手術治療可以更好地保留患者的患肢功能。目前,雖然關於保守術式的報道不多，但是已經有很多中心開始應用該療法。為了進一步探討保守治療的效果，Sureda等回顧了7例診斷為原位或輕度侵襲性（Breslow深度＜0.5mm）的甲黑素瘤患者，他們均採用了保守的術式，即切除包括甲母質、甲床、甲板、甲周皺襞等在內的整個甲單元，在沒有骨轉移的情況下，邊緣擴切5～10mm，背側切除後缺損處由前臂獲取的全厚皮瓣覆蓋。7例患者隨訪觀察45個月，無1例出現復發。有關界定甲惡黑患者的切除範圍，確保腫瘤組織完全去除的情況下能夠最大程度地保留正常組織，有學者提出Mohs顯微手術，但在特殊類型患者中的應用遭到了質疑，因為惡性黑素瘤的腫瘤細胞分佈十分散在，邊界的確定十分困難。故Mohs顯微手術在甲惡性黑素瘤中的應用並沒有普遍開展。
甲黑素瘤惡性程度高，易發生淋巴結及遠處轉移，對於浸潤較深的甲惡性黑素瘤，或者已經出現淋巴結轉移和遠處轉移，截肢手術仍然是目前的最佳選擇。由於目前沒有關於甲惡性黑素瘤的指南發佈，因此術式依然參考皮膚原發黑素瘤的診療指南，根據腫瘤B r e s l o w深度、有無潰瘍、局部淋巴結轉移情況、遠處轉移部位進行分期分級。浸潤較深、有淋巴結轉移或遠處轉移的甲惡性黑素瘤，已經失去保守手術治療的機會，需要進行截肢，前哨淋巴結活檢及局部淋巴結清掃。進行全身系統體檢評估病情，有腦部及骨轉移者，配合放療可以改善症狀，化療在出現轉移的患者中無優勢，無法改善預後及生存期，此外，免疫療法及分子靶向療法在一些存在基因突變的患者中可以應用。也有文獻報道淋巴結清掃和肢體灌注無法提高患者的生存率。另外，在腫瘤厚度超過1mm的患者中，大劑量的干擾素可作為一種輔助療法。綜上，對於原位及輕度侵襲性甲黑素瘤推薦保守術式。美國國家癌症研究所(National C a n c e rInstitute, NCI)並沒有出臺甲黑素瘤的治療指南，所有的治療均是基於文獻報道彙總後或回顧性研究得到的經驗，證據級別均較低。故有關甲黑素瘤的治療仍然需要更多的基礎研究和大規模隨機對照研究。
5 小 結
黑甲的原因繁雜，多數屬於良性病變或者系統疾病的甲變化，對於成年人突然出現的不可解釋的單指黑甲，尤其是拇指、食指或拇趾，需要引起高度重視，進一步評估是否需要進行活檢。對於兒童黑甲來說，以隨訪觀察為主，避免過度刺激。良惡性黑甲在臨床上很難鑑別，臨床上缺乏客觀的評價判斷標準，存在診治不規範的現象，在眾多良性病變中識別出高危甲是目前臨床工作者需要提高的技能。關於甲黑素細胞疾病的研究有許多需要推進的地方，比如甲惡性黑素瘤的危險因素研究，良性的甲母痣和甲雀斑樣痣是否會惡變為甲黑素瘤，何種情況下會發生惡變，在兒童患者中如何精確地識別出黑素瘤的高危因素。關於原位甲黑素瘤的術式選擇，儘管現有資料表明保守手術切除是趨勢，但仍需要大規模的隨機對照研究。
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