著名相聲表演藝術家師勝傑和搖滾音樂人臧天朔，於昨日（9月28日）因肝癌去世，再次提醒人們肝癌的嚴重性。
肝癌包括原發性和轉移性兩種。我們常說的肝癌是指原發性肝癌。在我國，原發性肝癌高居第 4 位的常見惡性腫瘤及第 3 位的腫瘤致死病因。
原發性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和 HCC-ICC 混合型三種不同病理類型，其中肝細胞癌佔到 85%～90% 以上。
根據國家衛生計生委辦公廳發佈的《原發性肝癌診療規範（2017年版）》，本文整理要點如下（點擊文末「閱讀原文」，可查看指南全文）。
注：規範中的「肝癌」指肝細胞癌
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高危人群的篩查
肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃麴黴毒素汙染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡 40 歲以上的男性風險更大。
血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔 6 個月進行至少一次檢查。
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肝癌的臨床診斷標準及路線圖
乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對於肝臟佔位性病變的診斷和鑑別診斷有重要的價值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與肝癌的關係越來越引起重視。
AFP 在缺乏敏感的影像學方法情況下曾用於肝癌的臨床診斷，如果 AFP ≥ 400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。
結合肝癌發生的高危因素、影像學特徵以及血清學分子標記物，依據路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷（見圖 1）。
圖 1 肝癌診斷路線圖（點擊可查看大圖）
1. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔 6 個月進行一次超聲及 AFP 檢測，發現肝內直徑 ≤ 2 cm 結節，動態增強 MRI、動態增強 CT、超聲造影及普美顯動態增強 MRI 四項檢查中至少有兩項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的「快進快出」的肝癌典型特徵，則可做出肝癌的臨床診斷；對於發現肝內直徑＞2 cm 的結節，則上述四種影像學檢查中只要有一項有典型的肝癌特徵，即可臨床診斷為肝癌。
2. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發現肝內直徑 ≤ 2 cm 結節，若上述四種影像學檢查中無或只有一項檢查有典型的肝癌特徵，可進行肝穿刺活檢或每 2～3 個月密切的影像學隨訪以確立診斷；對於發現肝內直徑＞2 cm 的結節，上述四種影像學檢查無典型的肝癌特徵，則需進行肝穿刺活檢以確立診斷。
3. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如 AFP 升高，特別是持續增高，應該進行上述四種影像學檢查以確立肝癌的診斷，如未發現肝內結節，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應該密切隨訪 AFP 水平以及每隔 2～3 個月一次的影像學複查。
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肝癌的分期
依據中國的具體國情及實踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia 期、Ib 期、IIa 期、IIb 期、IIIa 期、IIIb 期、IV 期，具體分期方案見圖 2。
圖 2肝癌臨床分期及治療路線圖（點擊可查看大圖）
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肝癌診療須重視多學科診療團隊的模式。
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肝切除術
肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。
肝癌切除的適應證：
①肝臟儲備功能良好的 Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手術切除的首選適應證，儘管有以往研究顯示對於直徑 ≤ 3 cm 肝癌，切除和射頻消融療效無差異（證據等級 1），但最近的研究顯示外科切除的遠期療效更好（證據等級 1）。
②在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中，手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果（證據等級 1），但需更為謹慎的術前評估。對於多發性肝癌，相關研究顯示，在滿足手術安全性的條件下，腫瘤數目 ≤ 3 枚的多發性肝癌病人可能從手術獲益（證據等級 1）；若腫瘤數目＞3 枚，即使已手術切除，在多數情況下其療效也並不優於 TACE 等非手術治療。
③對於其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌，如有以下情況也可考慮手術切除，如腫瘤數目＞3 枚，但腫瘤侷限在同一段或同側半肝者，或可同時行術中射頻消融處理切除範圍外的病灶；合併門靜脈主幹或分支癌栓者，若腫瘤侷限於半肝，且預期術中癌栓可完整切除或取淨，可考慮手術切除腫瘤並經門靜脈取栓，術後再結合 TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施；如合併膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內病灶亦可切除的病人；伴有肝門部淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術後外放射治療；周圍臟器受侵犯，但可一併切除者。
肝癌根治性切除標準：
術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移；③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1 cm；如切緣< 1 cm，但切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。
術後判斷標準：①術後 2 個月行超聲、CT、MRI（必須有其中兩項）檢查未發現腫瘤病灶；②如術前 AFP 升高，則要求術後 2 個月 AFP 定量測定，其水平在正常範圍（極個別病人 AFP 降至正常的時間超過 2 個月）。
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肝移植術
肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用於有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用的關鍵。
關於肝移植適應證，國際上主要採用米蘭（Milan）標準，美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準等。國內尚無統一標準，已有多家單位和學者陸續提出了不同的標準，包括杭州標準 71、上海復旦標準 72、華西標準 73 和三亞共識 74 等。各家標準對於無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都比較一致，但是對於腫瘤的大小和數目的要求不盡相同。經專家組充分討論，現階段本規範推薦採用 UCSF 標準。
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儘管外科手術是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合併有肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術切除機會的病人約 20%～30%。近年來廣泛應用的局部消融治療，具有創傷小、療效確切的特點，使一些不耐受手術切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。
單個腫瘤直徑 ≤ 5 cm；或腫瘤結節不超過 3 個、最大腫瘤直徑 ≤ 3 cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移（證據等級 1），肝功能分級為 Child-Pugh A 或 B 級的肝癌病人，可獲得根治性的治療效果。對於不能手術切除的直徑 3～7 cm 的單發腫瘤或多發腫瘤，可聯合 TACE（證據等級 1）。
常見消融手段包括：
射頻消融（RFA）：是肝癌微創治療的最具代表性消融方式，其優點是操作方便，住院時間短，療效確切，花費相對較低，特別適用於高齡病人。對於直徑 ≤ 3 cm 肝癌病人，RFA 的無瘤生存率略遜於手術切除（證據等級 1）。
微波消融（MWA）：是我國常用的熱消融方法，在局部療效、併發症發生率以及遠期生存方面與 RFA 相比都無顯著差異。其特點是消融效率高，避免 RFA 所存在的「熱沉效應」。MWA 和 RFA，這兩種消融方式的選擇可根據腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式（證據等級 3）。
無水乙醇注射治療（PEI）：適用於直徑 ≤ 3 cm 以內肝癌的治療，局部複發率高於 RFA，但 PEI 對直徑 ≤ 2 cm 的肝癌消融效果確切，遠期療效類似於 RFA。
對於直徑 ≤ 5 cm 的肝癌治療選擇：
數項臨床前瞻性隨機對照和系統回顧性分析顯示，手術切除宜首選（證據等級 1）。通常認為，如果病人能夠耐受肝切除術，以及肝癌位置表淺或位於肝臟邊緣，應首選手術切除。對於 2～3 個癌灶位於不同區域、或者位居肝臟深部或中央型 ≤ 5 cm 的肝癌，局部消融可以達到手術切除療效，獲得微創下根治性消融。
評估局部療效的規範方法是在消融後 1 個月左右，複查肝臟動態增強 CT 或 MRI，或者超聲造影，以評價消融效果。消融效果可分為：①完全消融（CR）②不完全消融（ICR）。對治療後有腫瘤殘留者，可以進行再次消融治療；若 2 次消融後仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應放棄消融療法，改用其他療法。
完全消融後應定期隨訪複查，通常情況下每隔 2～3 月複查腫瘤標誌物、彩超、MRI 或 CT，以便及時發現可能的局部復發病灶和肝內新發病灶，利用經皮消融微創安全和簡便易於反覆施行的優點，有效地控制腫瘤進展。
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TACE 治療目前被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一（證據等級 1）。
基本原則：
①要求在數字減影血管造影機下進行；②必須嚴格掌握臨床適應證；③必須強調超選擇插管至腫瘤的供養血管內治療；④必須強調保護病人的肝功能；⑤必須強調治療的規範化和個體化；⑥如經過 4～5 次 TACE 治療後，腫瘤仍繼續進展，應考慮換用或聯合其它治療方法，如外科手術、局部消融和系統治療以及放療等。
適應證：
①IIb 期、IIIa 期和 IIIb 期的部分病人，肝功能分級 Child-PughA 或 B 級，ECOG 評分 0～2；②可以手術切除，但由於其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不願接受手術的 Ib 期和 IIa 期病人；③多髮結節型肝癌；④門靜脈主幹未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成；⑤肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；⑥控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘻；⑦肝癌切除術後，DSA 造影可以早期發現殘癌或復發灶，並給予介入治療。
禁忌證：
①肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C 級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合徵；②凝血功能嚴重減退，且無法糾正；③門靜脈主幹完全被癌栓栓塞，且側支血管形成少；④合併活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；⑤腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存期＜3 個月者；⑥惡液質或多器官功能衰竭者；⑦腫瘤佔全肝比例 ≥ 70% 癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮採用少量碘油乳劑分次栓塞）；⑧外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞＜3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板＜50×109/L；⑨腎功能障礙：肌酐＞2 mg/dL 或者肌酐清除率＜30 ml/min。
TACE 術後常見不良反應：
栓塞後綜合症，是 TACE 治療的最常見不良反應，主要表現為發熱、疼痛、噁心和嘔吐等。發熱、疼痛的發生原因是肝動脈被栓塞後引起局部組織缺血、壞死，而噁心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外，還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應。介入治療術後的不良反應會持續 5～7 天，經對症治療後大多數病人可以完全恢復。
療效評價：
根據實體瘤 mRECIST 評價標準以及 EASL 評價標準評估肝癌療效，長期療效指標為病人總生存時間（OS）；短期療效：評價指標為腫瘤的影像學應答和手術至疾病進展時間（TTP）。
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放療
放療分為外放療和內放療。
外放療
適應證：
對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉移的 IIIa 期、IIIb 期肝癌病人，多屬於姑息性放療，有一部分病人腫瘤縮小或降期，可獲得手術切除機會（證據等級 3）。肝外轉移包括淋巴結轉移、肺轉移、骨轉移、腎上腺轉移、腦轉移、腹膜和胸腔內膜轉移等，也可用於等待肝癌肝移植前的治療。對肝外轉移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等症狀，使腫瘤發展減緩，從而延長生存期（證據等級 3）。中央型肝癌切緣距腫瘤 ≤ 1 cm 的窄切緣術後可以輔助放療（證據等級 3）。
照射靶區：
大體腫瘤體積（GTV）在增強 CT 中定義，必要時也需要參考 MRI 影像。肝癌出現淋巴引流區轉移較少見，因此，臨床靶體積（CTV）不包括淋巴引流區。對於已經出現淋巴結轉移的病人，必須包括其下一站的淋巴引流區，作為 CTV。其餘情況（如侷限於肝內、癌栓、腎上腺、肺轉移等）的 CTV 為影像學可見的病灶外擴 2 到 4 mm100。腫瘤移動度可以通過透視評估，但 4D 模擬 CT 技術更為準確。在常規放療技術情況下，計劃靶體積（PTV）一般在 CTV 基礎上外放 5～15 mm。
照射劑量和正常組織耐受劑量：
立體定向放療時，肝功能為 Child-Pugh A 級，正常肝體積超過 700 ml，＜15 Gy×3 次，正常肝＞800 ml，＜18 Gy×3 次是安全劑量；一般推薦放療劑量 ≥ 30～60 Gy/3～6 次。對姑息性放療的肝癌病人，腫瘤的放療劑量基本上取決於全肝和/或周圍胃腸道的耐受量，大部分的報道以 40～70 Gy 常規分割劑量。
正常組織耐受劑量：肝功能為 Child-Pugh A 者，常規分割放療時，全肝的耐受量為 28～30 Gy，或非常規低分割放療（每次分割劑量 4～8 Gy）全肝的耐受量為 23 Gy。肝功能為 Child-Pugh B 者，肝臟對射線的耐受量明顯下降。由於亞洲 HCC 病人常伴有肝硬化和脾功能亢進，導致胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低於 RTOG 推薦的劑量。
放療技術：
建議應用三維適形放療 (CRT))、調強放療（IMRT）、圖像引導放療（IGRT）或立體定向放療（SBRT）。圖像引導下的調強放射治療技術優於三維適形放療，螺旋斷層放療設備作為圖像引導下的調強放療，適合多發病灶的肝癌病人。肝癌的立體定向放射治療必須滿足以下條件：有四維 CT 的影像設備引導或腫瘤追蹤系統，非常精確的病人體位固定，放射治療前的個體化圖像校正，放射治療設備能聚焦到腫瘤以及腫瘤之外的射線梯度下降快。目前缺乏較高級別的臨床資料支持質子放療在肝癌病人的生存率優於光子。
內放療
放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方法，包括 90Y 微球療法 107、131I 單克隆抗體、放射性碘化油、125I 粒子植入等，放射性粒子可持續產生低能 X 射線、γ射線或β射線，在腫瘤組織內或在受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內植入放射性粒子後，通過持續低劑量輻射，最大程度殺傷腫瘤細胞。粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入，分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓。
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對於沒有禁忌證的晚期肝癌病人，全身治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關症狀，提高生活質量，延長生存時間。
分子靶向藥物：
迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批准治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項大型國際多中心 III 期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對於不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益（證據等級 1）。
常規推薦用法為 400 mg，po．，bid，應用時需注意對肝功能的影響。最常見的不良反應為腹瀉、體重下降、手足綜合徵、皮疹、心肌缺血以及高血壓等（證據等級 1），一般發生在治療開始後的 2～6 周內，可用於肝功能 Child A、B 級的病人（證據等級 1）。而相對於肝功能 Child B 級，ChildA 級的病人生存獲益更明顯。
系統化療：
傳統的細胞毒性藥物，包括阿黴素、表阿黴素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂黴素等，在肝癌中的單藥或傳統聯合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重複性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒複製，還會損害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，導致化療無法帶來生存效益。
根據 EACH 研究後期隨訪的數據，含奧沙利鉑的 FOLFOX4 方案在整體反應率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面，均優於傳統化療藥物阿黴素，且耐受性和安全性較好（證據等級 2）。因此，奧沙利鉑在我國被批准用於治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。
化療適應證主要為：
①合併有肝外轉移的晚期病人；②雖為局部病變，但不適合手術治療和 TACE 者，如肝臟瀰漫性病變或肝血管變異；③合併門靜脈主幹或下腔靜脈瘤栓者；④多次 TACE 後肝血管阻塞和/或 TACE 治療後復發的病人。
化療禁忌證為：
①ECOG PS 評分＞2，Child-Pugh 評分＞7 分；②白細胞計數＜3.0 X 109/L 或中性粒細胞計數＜l.5×109/L，血小板計數＜60×109/L，血紅蛋白＜90 g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉移酶（AST 或 ALT）＞5 倍正常值和/或膽紅素顯著升高＞2 倍正常值，血清白蛋白＜28 g/L，肌酐（Cr）≥ 正常值上限，肌酐清除率（CCr）＜50 ml/min；④具有感染髮熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。
對於化療病人，仍然採用 Recist 1.1 標準，可同時參考血清學腫瘤標記（AFP）以及腫瘤壞死程度的變化，一般在治療期間每 6～8 周進行影像學評估，同時通過動態觀察病人的症狀、體徵、治療相關不良反應進行綜合評估。鑑於索拉非尼、TACE 治療很少能改變腫瘤大小，故建議採用以腫瘤血管生成和密度改變為基礎的療效評估標準（mRecist 標準）。對於免疫治療的評價，可參照 irRC 標準。
合併有乙肝病毒感染且複製活躍的肝癌病人，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等。
TACE 治療可能引起乙型肝炎病毒複製活躍，目前推薦在治療前即開始應用抗病毒藥物。抗病毒治療還可以降低術後複發率（證據等級 1）。因此，抗病毒治療應貫穿肝癌治療的全過程。
肝癌病人在自然病程中或者治療過程中可能會伴隨肝功能異常，因此應及時適當的應用保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、複方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽鹼等；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽類藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性、降低併發症、改善生活質量。
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