癌症免疫治療，說到底就是人體免疫系統與體內異常細胞之間的一場殘酷戰鬥。
癌症會不會在你身上發生，看的就是在這場戰鬥中最終誰能壓倒誰。
三年前，在廣東省人民醫院吳一龍教授的主持下，CheckMate-078研究開始了。作為nivolumab的中國註冊臨床研究，它是第一個，也是迄今為止唯一一個證實免疫檢查點抑制劑在中國人群中療效和安全性的研究。
CheckMate-078開啟了專屬於中國晚期非小細胞肺癌患者的生命奇蹟。
兩個月前，nivolumab獲中國國家藥品監督管理局（CNDA）批准，成為第一個登陸中國大陸的免疫檢查點抑制劑。
一週前，百時美施貴寶（BMS）公佈了nivolumab在中國大陸的銷售價格——只有美國的一半，也遠遠比其他國家和地區代購的便宜。小規格4591元，大規格9260元這個價格獲得了中國人民滿堂彩。
昨天，中國大陸首個PD-1抑制劑（nivolumab）正式開賣，非小細胞肺癌患者終於用上了期待已久的神藥。
走進科學小編深信，在中國人民癌症治療領域，2018年8月28日，是值得載入史冊的一天！
神藥研發歷史回顧：
一百多年來，科學家一直在探索激活人體免疫系統以治療癌症的免疫療法，其實真正的突破始於1996年。
當年，加州大學伯克利分校的James Allison團隊在《科學》雜誌上發表了一篇開天闢地的研究論文，他們在T細胞上發現了一種抑制分子CTLA-4，阻斷這種分子與抗原呈遞細胞上相應配體分子的結合，就可以增加T細胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長。
一直埋頭做轉基因小鼠技術研發的公司Medarex（2009年被BMS收購）嗅到癌症治療要鉅變的氣息。沒想到他們不僅嗅覺靈敏，動作還很迅速，很快就開發出了CTLA-4抗體。
2000年，他們在轉移性黑色素瘤患者身上，親眼見證了免疫治療的威力。這個抗體就是2011年被FDA批准的全球第一個免疫檢查點抑制劑Yervoy（ipilimumab）。
所有人都意識到了，TLA-4和類似的靶點必將是腫瘤治療最有潛力的新方向。
很快，他們就被日本京都大學Tasuku Honjo團隊在1992年克隆到的PD-1分子吸引住了。華人免疫學家陳列平和Tasuku Honjo的研究都表明，這個PD-1分子一旦與腫瘤細胞上的PD-L1結合，T細胞的抗腫瘤活性就沒了。這就意味著，PD-1和CTLA-4類似，也是T細胞的一種負調節因子。
PD-1/PD-L1通路抑制T細胞活性的機制示意圖
如果CTLA-4抗體能激活T細胞的抗腫瘤活性，那麼PD-1抗體應該也能達到同樣的效果！而PD-1抗體開發的任務，就落到了當時在Medarex任職的華人科學家王常玉和黃海春等人的肩上。
走進科學小編備註：請記住華人科學家王常玉和黃海春的名字，他們對人類免疫療法戰勝癌症起到了居功至偉的作用。
既然要研發可以在人身上使用的PD-1抗體藥物，那根據抗原抗體反應的原則，第一步就是獲取抗原，即人的PD-1。這個很簡單，畢竟早在1992年Tasuku Honjo就已經克隆到了。
用這種抗原去試驗性直接刺激人產生抗體是不被允許的，那隻能是小白鼠了，但是當我們把小鼠產生的鼠源PD-1抗體用在人身上的時候，這個鼠源PD-1抗體顯然不是人身上的東西啊，人體肯定會把鼠源PD-1抗體當做抗原清除掉。可能不起效不說，這種抗體還會帶來一些安全問題。
1984年，人-鼠嵌合抗體誕生了，科學家把鼠源抗體專門用來識別抗原的可變區保留，把對抗原識別作用不大的恆定區用人的抗體替換掉。如此一來，這個人-鼠嵌合抗體進入人體後就沒那麼招搖了，在一定程度上降低了被人體消滅掉的風險。
抗體藥物發展簡史
早在1985年，Frederick Alt等就曾預言，日漸成熟的轉基因技術可以讓小鼠表達人的抗體。可以說，Alt的預言不僅給了科學家信心，還為未來的研究指明瞭方向。
1994年，Alt的預言實現了。4月28日，當年尚在GenPharm公司（1997年被Medarex收購）工作的Nils Lonberg等人和Cell Genesys公司的研究團隊，分別在《自然》和《自然遺傳學》上發表重要研究成果：他們用不同的方法開發出了可以生產全人源單克隆抗體的轉基因小鼠。
各種類型抗體的結構
從Alt的預言，到技術實現，消耗了無數科學家的近十年光陰，治療性抗體的生產終於近乎完美了。製造PD-1抗體，萬事俱備，只欠東風。
研究人員把接受PD-1免疫後的轉基因小鼠的脾臟取出來了。很多產生全人源PD-1抗體的B細胞都在裡面。讓這些脾細胞生產抗體雖然是個好主意，然而這些離體細胞的壽命不長、增殖能力也很差。
要說長壽且繁殖力強，那腫瘤細胞肯定冠絕細胞界。
科學家就想到利用癌細胞的這一特點。他們把脾細胞和骨髓瘤細胞融合，讓這種融合細胞既能產生全人源PD-1抗體，還能“健康長壽”。這就是大名鼎鼎的“雜交瘤”技術。通過簡單的篩選，王常玉和黃海春團隊很快得到了合適的雜交瘤細胞，終於能夠生產夢寐以求的全人源PD-1抗體。
此時，距離他們開始製備PD-1抗原只過了4個月！
利用轉基因小鼠製備抗體的流程圖（圖：wiki）
不過此時，這個全人源PD-1抗體還不是真正的nivolumab，只能算個“原型機”，要能夠穩定、有效地在臨床上使用，還得給它動幾個“大手術”才行。
實驗證明，在眾多亞型中，IgG4亞型的PD-1抗體就是科學家最想要的。
但問題也隨之而來了，IgG4亞型的PD-1抗體不是你想要就能要的啊。我們把PD-1抗原注射到小鼠體內，連小鼠自己都不清楚自己會產生哪種抗體，我們就更沒辦法知道了。
王常玉和黃海春想了個好辦法。
既然抗體識別抗原主要依賴於可變區，那把篩選到的那個PD-1抗體的可變區安裝到人的IgG4型抗體上，不就行了嘛！研究人員就給全人源PD-1抗體測了個序，確定這個抗體的可變區序列，然後把這個序列和IgG4亞型抗體的恆定區序列連在一起，一個全新的IgG4型的全人源PD-1抗體就可以誕生了。
抗體示意圖
好，現在我們距離nivolumab已經很近了！
為啥只是很近了呢，因為王常玉和黃海春還注意到一個問題，那就是野生型（人體正常情況下的）IgG4的兩個識別抗原的可變區會發生交換，形成單價（半抗體分子）或者進一步形成雙特異性抗體。
一旦上面的那個IgG4型的PD-1抗體與體內的IgG4型其他抗體相遇，它們之間會交換可變區，這顯然不利於抗體藥物的穩定性，會降低治療效果；此外，可變區交換後的IgG4抗體，它結合的還是不是PD-1就不好說了，所以這種可變區的交換還會導致不良反應。
對一款藥物來說，這是不可接受的。
好在這個問題有解決的辦法，科學家早就發現，只要把IgG4恆定區的第228位氨基酸從絲氨酸（Ser）換成脯氨酸（Pro），就可以阻止IgG4抗體之間的可變區交換了。
nivolumab的誕生
經過“換頭”“整容”的重組抗體——目前唯一的全人源、IgG4型的PD-1單克隆抗體藥物nivolumab終於誕生了。
對一個好抗體來說，首要的是安全，這個抗體不能危害到其他正常的細胞組織和器官。於是研究人員把包括小腦、心臟、肝、肺、腎和脾等在內的人體細胞和nivolumab放一起。很好，即使在高於使用濃度數十倍水平的情況下，nivolumab也沒有傷害上述的組織細胞。
其次，就是抗體的有效性，看看nivolumab是不是真的可以激活T細胞的抗腫瘤能力吧。當把T細胞和一群抑制它活性的細胞一起培養，再往裡面加入nivolumab後，T細胞釋放γ-干擾素和IL-2的能力顯著增強，T細胞的增殖能力增強。這說明T細胞活性增強了。
而且Nivolumab親和力非常強，可以在非常低的濃度下（~1.5 ng/mL）解除PD-L1對T細胞的抑制，增強T細胞的活性。與此同時，在沒有抗原或者T細胞受體存在的情況下，nivolumab不影響T細胞的活性。
和預期的一樣，在0.003到50μg/mL濃度區間內，nivolumab對T細胞沒有出現ADCC和CDC，它確實不會傷害T細胞。
PD-1抗體阻斷PD-L1與PD-1的結合
這些結果表明nivolumab不會引起非特異性的淋巴細胞活化。
可見nivolumab不僅高效，而且效果特異性高，只管給腫瘤特異性T細胞加油打氣從不做小動作。至此所有的臨床前研究都準備好了，就等上臨床來個終極一戰。
2006年，在王常玉和陳列平等科學家和醫生的推動下，全球第一個PD-1抗體臨床試驗啟動了。這個研究確定了nivolumab在人體的安全性，以及有效性。
2008年開始nivolumab里程碑式的CA209-003研究，確定了nivolumab的臨床使用劑量為3mg/kg [24]。同時，CA209-003研究證實nivolumab在多個瘤種中具有抗腫瘤作用，全面開啟臨床之路，截止目前累計發表15篇NEJM文章。
2014年7月4日，nivolumab率先在日本獲批，成為全球第一個獲批的PD-1抑制劑。自此，nivolumab憑藉出生自帶的光環和榮耀，在抗腫瘤征途上一路開掛。
短短4年內，nivolumab在全球已獲批用於9個瘤種，17項適應症，是至今全球適應症最多的PD-1抑制劑。
nivolumab自其誕生之日起，在基礎癌症治療理論上就被全世界認可，在中國，魏則西事件也讓此前的免疫治療實驗備受挫折，但是，儘管姍姍來遲，它卻為中國數以千百萬癌症患者帶來了期盼已久的生的希望！
在此，再次向王常玉、黃海春和陳列平等科學家致敬，華人科學家對全人類進步的貢獻不可磨滅！
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