奧沙利鉑（oxaliplatin）是目前臨床中應用廣泛的第三代鉑類廣譜抗癌藥物，其優勢明顯具有獨特的化學結構，其聯合CF、5-FU 的化療方案的療效明顯提高，可達到30%-40%，且尚未出現明顯的交叉耐藥，已成為目前大腸癌胃腸道輔助化療的標準治療方案。神經節苷脂（ganglioside，GM1）則是一類含有唾液酸的糖鞘脂，目前臨床廣泛應用於治療神經系統損傷疾病。複方腦肽節苷脂注射液中每1ml 含有多種神經節苷脂，其單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM1）含量0.24 mg，多肽3.2 mg，次黃嘌呤0.125 mg。本研究主要探討複方腦肽節苷脂注射液能否對臨床中應用奧沙利鉑所引起的神經系統毒性損傷具有一定程度修復及預防作用。
材 料 與 方 法
材料選擇 2015 年1 月至2016 年12 月在我院治療的胃癌及結腸癌患者200 例，其治療方案中含有奧沙利鉑輔助化療及標準治療方案。納入標準：2010 年NCCN（NationalCom prehensiveCancerNetwork）標準。排除標準：①預估生存時間低於6 個月的患者；②患有糖尿病等疾病引起的周圍神經性病變的患者。剔除標準：①觀察期間由於出現神經炎所引起的嚴重併發症的患者；②觀察隨訪期間失訪或因意外死亡的患者。
分組與用藥將所有入選患者隨機分為兩組，即研究組與對照組。兩組患者的化療方案均選用FOLFOX 方案：第一天奧沙利鉑100 mg/m2 靜滴（2 h）、第1-5 天5-FU 500 mg/m2 靜滴、第1-5 天CF 200 mg/m2 靜滴。患者在手術治療後第3-4 周到我院門診複診，對病情評估後進行第一次化療。若患者並未出現明顯的不適症狀，則可按照此方案進行規律性的後期治療，每四周為一個治療週期，共進行六週期化療治療。在化療期間若患者出現胃腸道反應及骨髓抑制時應給予常規的抗感染治療，並叮囑患者避免貪涼飲冷。研究組在每週期化療開始後就給予複方腦肽節苷脂注射液10 ml 溶入250 ml 生理鹽水靜滴，持續7 天[2]；對照組給予250 ml 生理鹽水靜滴。
急慢性神經毒性診斷及分級標準急性神經毒性當患者使用奧沙利鉑靜滴後較快出現的神經感覺異常，一般指24 h 以內；通常在使用奧沙利鉑24 h 後出現的神經感覺異常被定義為慢性神經毒性反應。分級標準參照NCI-CTC2.0[3]，具體如下：Ⅰ級：出現感覺異常或腱反射消失，尚未影響功能；Ⅱ級：除出現I 級的症狀外，已影響功能，但未影響日常活動；Ⅲ級：感覺異常甚至消失且影響日常活動；Ⅳ級：出現永久性感覺消失並造成功能障礙。
統計學方法 統計軟件採用SPSS 18.0，率的檢驗使用x²檢驗的方法，計量資料均採用t 檢驗，P< 0.05 為差異具有統計學意義。
結 果
一般資料。見表1。
複方腦肽節苷脂注射液對奧沙利鉑急性神經損傷程度的作用。觀察表1 數據，我們分析可知研究組與對照組發病數據分別為84.3%（91/108）與92.4%（85/92），但兩組數據間並無統計學意義（ =3.11，P=0.078）。兩組出現的急性損傷大多可判定為Ⅰ級，研究組與對照組分別為59.3% 與55.3%，兩組出現的Ⅱ級與Ⅲ級急性損傷分別是31.9%，30.6% 與8.8%，14.1%。兩組均未發現患者出現急性神經損傷Ⅳ級，見表2，兩組間無統計學差異（ =1.246，P=0.536）。
複方腦肽節苷脂注射液對奧沙利鉑慢性神經損傷程度的作用。兩組患者在複方腦肽節苷脂注射液干預奧沙利鉑所引起的慢性神經損傷發病率中研究組與對照組分別為33.3%（36/108）與51.1%（47/92），該數據具有統計學意義（x²=6.45，P=0.011）。研究組與對照組患者均出現Ⅰ - Ⅳ級的奧沙利鉑所致的慢性神經損傷，分別為36.1%，52.8%，5.6%，5.6% 與10.6%，29.8%，34.0%，17.0%，且具有統計學顯著性差異（
x²=8.086，P=0.001）。
討 論
在臨床使用中針對不同種類的實體瘤奧沙利鉑均顯示出了明顯的抗癌作用，目前在臨床對結直腸癌，卵巢癌，乳腺癌等腫瘤的治療中已被廣泛使用，且關於奧沙利鉑對結直腸癌的治療的研究，臨床前期試驗模型以及臨床試驗兩個階段均取得了明顯的效果，同時在臨床不良反應中與順鉑和卡鉑等傳統使用較多的化療藥物不同的是，奧沙利鉑出現的骨髓抑制反應較輕，但可能會出現更為明顯和嚴重的神經系統毒性不良反應。目前臨床報道中所反饋的奧沙利鉑導致的神經系統毒性作用主要為兩種表現形式：一種是在用藥後24 h 之內較快出現的短暫的急性神經系統損傷症狀，如咽部、四肢感覺異常等，多數文獻報道稱其發生率多在85%-95% 之間[4]。目前關於急性神經毒性發生的機制說法不一，大多數人認為它是一種急性離子通道病變，其臨床表現以及電生理表現與同電位門控離子通道功能紊亂性的疾病類似，治療手段或考慮給予延長給藥時間，也有使用鈉離子阻滯藥物預防奧沙利鉑的神經毒性損傷，目前應用卡馬西平可一定程度上起到預防作用[5]，但臨床效果比較有限。另一種不良反應則是慢性毒性反應，它是隨著化療週期累積，奧沙利鉑的劑量逐漸累積而出現的。當藥物劑量累積達到780-850 mg/m2 時，患者會出現有功能障礙的III 度、IV 度慢性神經毒性反應，發病率約15% 左右，而當藥物累積劑量達到1170 mg/m2 時，出現慢性神經毒性反應的概率驟增至50%左右。目前奧沙利鉑在臨床治療過程中使用仍較為謹慎，就是因為考慮到臨床使用過程中極易出現這類神經系統毒性損傷，影響患者的生活質量。目前的研究發現GM1 不僅大量存在於腦內，外周神經如股神經、坐骨神經中也含有GM1。當出現神經損傷後，大量的外源性GM1 會聚集到出現損傷的區域，或通過細胞胞吞作用成為神經元的組成成分之一，或與神經元膜蛋白相互作用從而發揮藥效。目前大多實驗研究表明：GM1是大多數神經元生存所必需的，GM1 或許可與神經營養因子相互作用，也可能能夠激活與營養因子相同的信號傳導通路，從而營養神經元。當腦內出現缺血、缺氧時會使腦內產生大量的興奮性氨基酸EAA，造成腦內GM1 含量會迅速下降引起神經元大量受損，因此補充GM1 可有效預防這神經元凋亡。複方腦肽節苷脂注射液中含有多種神經節苷脂，可有效補充外源性神經節苷脂含量，明顯減少因海馬切除、坐骨神經遠端切除、皮層損傷引起的神經元的丟失。另外複方腦肽節苷脂注射液中含有明確劑量的次黃嘌呤成分，可有效降低大腦皮層組織中的Parkin 蛋白表達降低，複方腦肽節苷脂注射液可逆轉線粒體損傷，激活線粒體自噬，有利於清除受損線粒體，保護正常線粒體功能，從而改善神經細胞損傷，起到對神經功能、感覺及運動功能的保護作用。
本研究結果顯示，研究組與對照組出現的急性神經損傷發病率分別為84.3%（91/108），92.4%（85/92），與以往報道的數據差不多，兩組比較P> 0.05 無明顯的統計學差異，出現的急性神經系統損傷以Ⅰ級較多，兩組的發生率分別為59.3%與55.3%，出現的急性神經損傷Ⅱ級與Ⅲ級的發生率分別為31.9%，30.6% 與8.8%，14.1%。兩組患者均未出現Ⅳ級神經損傷，也未見有明顯統計學差異，表明複方腦肽節苷脂注射液對於奧沙利鉑所致急性神經系統損傷保護作用較弱。對於慢性神經毒性方面，研究組與對照組的總髮病率分別為33.3%（36/108）與51.1%（47/92），兩組比較，P< 0.05，差異有統計學意義。兩組中Ⅰ - Ⅳ級神經損傷研究分別為分別為36.1%，52.8%，5.6%，5.6% 與10.6%，29.8%，34.0%，17.0%，P< 0.05， 存在明顯統計學差異，具有統計學意義。
目前臨床中用於預防或減少奧沙利鉑所致神經系統毒性藥物的研究還較少，本研究表明複方腦肽節苷脂注射液對於奧沙利鉑所致慢性神經毒性具有明顯的預防作用，值得臨床當中推廣使用，但對於急性神經功能損傷的研究還需進一步研究。由於相關研究較少，本研究觀察患者人數也較少，有可能存在偏倚，最佳給藥時間及藥物劑量甚至更為客觀的藥理作用機制仍需進一步研究。
閱讀更多 醫聯 的文章
