本文原載於《國際麻醉學與復甦雜誌》2016年第11期
本刊刊登了魯美靜等[1]的一篇綜述"腦電雙頻指數的臨床矛盾性評價" ，原標題為"腦電雙頻指數矛盾性變化與臨床" ，引發我的興趣，想就如何正確評價BIS談一點個人見解。
1 什麼是腦電雙頻譜分析
腦電波與其他任何波（如電波、光波）一樣有4個基本要素，即頻率、波幅（振幅）、波形和位相。
數量化腦電圖（quantitative electroencephalogram, qEEG）最初僅限於腦電功率譜分析（採用快速傅立葉變換計算方法），把自發腦電的時域信號轉化成頻域信息，也就是把波幅隨時間變化的腦電圖（electroencephalogram, EEG）變換成為波幅隨頻率變化的譜圖。在功率譜圖上，EEG信號的頻率分佈以及每一頻率成分的腦電功率（振幅）分佈一目瞭然，即腦電功率譜陣和腦電地形圖。
根據EEG的特性，當頻率作為獨立的變量，EEG的特點可用兩個函數來表達：振幅對應著頻率，位相對應著頻率。振幅作為頻率的函數就是功率譜。它從頻域角度有效地反映了信號的二階信息，但是丟失了包括位相信息在內的高階信息。而腦電雙頻譜監測（即BIS）包含了功率譜和高階譜的雙重信息。
高階信息對EEG信號分析有重要價值。在數學上，對3個一組的頻率（f1、f2、f1+f2）的大小和位相分析可以鑑定在頻率總和（f1+f2）的成分中是否有一個非線性的關係存在於原始頻率（f1和f2）之間或獨立存在於原始頻率之外，腦電雙頻譜除分析了EEG功率譜，也檢測了EEG中各成分間的第1次非線性關係（即高階譜）。分析量化了EEG中所有3個一組的頻率（f1、f2、f1+f2）之間的關係。量化了位相耦合、能量耦合以及位相對能量耦合中的排除作用。
已證實在清醒和麻醉狀態下，皮質下與皮質結構的電活動之間存在相干性。人清醒狀態下的EEG頻率帶有顯著的位相耦合（或位相鎖定）。位相耦合是通過任何兩段頻率與第3段頻率（諧波）之間的相加或相減來進行定量的。兩段頻率之間耦合的程度可以從0到100%，0說明沒有產生諧波，100%則表示此期間存在位相耦合的諧波頻率成分，這種諧波的存在表明EEG的同步化增加。因此雙頻譜分析較單純來自傅立葉分析的信息進行了更清楚的表達。
腦電雙頻譜分析包括了傅立葉頻譜分析（頻率、振幅）、高階譜分析（位相）以及時域特性（波形-暴發抑制），從而涵蓋了腦電所有信息，可以捕捉通常無法獲得的腦電細微變化
[2,3,4]。2 什麼是臨床BIS值的內涵
BIS值是一個統計數值，是通過多變量數學回歸方程計算產生的單一變量的概率函數。BIS值來源於對大樣本的接受不同麻醉藥物（包括異氟醚、丙泊酚、咪達唑侖和硫賁妥鈉，輔以阿片類藥物、氧化亞氮）輸注的受試者的雙額EEG的記錄（1 500名受試者和5 000 h的EEG信號），所有被記錄的EEG及其相聯繫的意識狀態和鎮靜水平（麻醉目標點）組成數據庫。計算數據庫中EEG的高階譜和能量譜參數（傅立葉轉換），並與相關的臨床資料（麻醉目標點）進行相關分析，將最能區分麻醉目標點的雙頻譜和能量譜參數組合起來，如EEG的相對β比率（β頻率的功率佔比）、快慢波相對同步性和暴發抑制比（時域特性），使用多因素迴歸模型將每個特性參數在達到麻醉目標點中的相對作用轉換為線性數字化指數，即為BIS值。例如完全清醒狀態時β比率佔50%、同步快慢波佔30%、暴發性抑制佔10%（50∶30∶10），這時BIS值轉換成100。而最深度的丙泊酚麻醉狀態，上述比值可能為17∶12∶3，那麼BIS值轉換成0（摘自Ashraf Dahaba教授講座資料）[2,4]。BIS值的算法是隨原始EEG樣本量的增加而不斷更新的，軟件版本升級也較快。
3 什麼是EEG的神經生物學基礎
EEG與腦代謝緊密相連。EEG是大腦皮質突觸後興奮與抑制電位在時間和空間上的綜合表現。而突觸後電位又受到來自間腦投射的網狀結構活動的影響。這些電活動變化的相互作用是以腦代謝狀況為基礎的，而腦代謝又受眾多因素的影響，這些成分中任何一個或多個障礙都會導致EEG異常。這使EEG具有很高的敏感性。但如不結合臨床，將成為一個特異性不強的腦功能障礙指標。
正常清醒人，腦氧代謝率的60%用於供應腦電生理活動，餘下的40%維持膜/細胞器內的穩態。皮質氧消耗與EEG活動存在相關性。EEG快波佔優勢時，皮質具有高的氧代謝率，而以高電位慢波佔優勢時，腦氧耗較低。當靜脈給予一個速效麻醉藥時，幾乎是在"藥丸"到達腦的同時，EEG出現慢波。腦循環停止後約10 s，缺氧導致意識喪失（腦功能障礙），幾乎同時EEG活動也消失（等電位）。麻醉、低溫與低氧和腦缺血的EEG改變相類似，難以區別。但是監測往往是目的明確和有針對性的，而且是個體自身動態的前後對照。例如，體溫與EEG的功率呈線性相關（4.1%/℃和0.39 Hz/℃）。根據溫度與EEG的相互關係，不難識別低溫下的急性腦缺氧改變。
4 如何正確評價BIS監測技術
4.1 麻醉藥作用不能與BIS值完全畫等號
BIS是第1個通過美國食品藥品管理局認證的麻醉藥物對大腦效應的測量手段。迄今已有超過數百萬麻醉病例證實了BIS值監測的有效性和準確性。但是也要認識到BIS值是經人為修正的EEG指數，雖然經大量臨床驗證與麻醉鎮靜程度相關。但是並不能將麻醉藥作用與BIS值完全畫上等號。麻醉藥作用機制沒有完全闡明，作用機制也不盡相同。面對眾多麻醉藥，BIS的侷限性在所難免。
多數麻醉藥隨著濃度的改變，使EEG頻率、波幅和波形上產生很大的變化。隨麻醉水平的加深，EEG進行性變化，如EEG慢波、暴發抑制和等電位活動。但是不同麻醉藥引起的EEG改變不完全相同。全身麻醉藥是強效的EEG激活劑。許多病理性EEG表現可以被麻醉藥誘發，如巴比妥的梭波、氟烷的手套型波、異氟醚的暴發性抑制、安氟醚的棘波，說明麻醉藥可產生一種可逆的與意識障礙病理狀態極相似的電生理學現象。全身麻醉並非僅是一種中樞神經系統的抑制，麻醉狀態可以因中樞神經系統不同水平的抑制或興奮或兩者同時發生而產生。強效麻醉藥（如丙泊酚、異氟醚），EEG可見進行性的慢波、暴發性抑制和最後為平坦波。某些麻醉藥（如氯胺酮、氧化亞氮等），呈腦幹興奮的去同步化EEG表現，即夾帶有一些θ波的快波活動（15~30 Hz）。而安氟醚比其他吸入麻醉藥對中腦網狀結構產生的抑制小，對邊緣系統興奮。首先在邊緣系統和新皮質出現棘波，然後迅速波及到腦的其他區域。EEG出現癲癇樣活動時對有害刺激失去反應。這種刺激性麻醉藥的作用可能是選擇性地興奮或刺激中樞神經系統的不同水平，產生神經活動的功能解體。因此，丙泊酚、異氟醚的血藥濃度與BIS值相關良好；而氯胺酮、安氟醚血藥濃度與BIS值沒有關聯。七氟醚在低濃度時（0.2%~1.4%）與BIS值呈線性相關，而高濃度時（>1.4%）卻相關不良
[2,5,6,7]。4.2 麻醉深度不能與BIS值完全畫等號
麻醉機制迄今還不十分清楚，不同的麻醉深度下，大腦功能究竟處於什麼狀態我們也並非瞭解。
目前研究中不成文地公認將BIS作為對照的"金標準" 。值得注意的是，研發BIS的受試者是健康人群（患者），因此，由於患者的病理生理學改變引起腦代謝功能紊亂，反映在BIS值上的所謂"矛盾現象" ，其實是我們尚未認識的本質反應。例如，前幾年炒的很熱的"三低現象" ——低血壓、低BIS值和低呼氣末麻醉藥濃度（minimum alveolar concentration, MAC）[8]。在淺麻醉下（低MAC）為什麼會出現低BIS值（麻醉過深）？是矛盾現象還是病理生理學的本質反映？進一步研究證實，"三低現象"說明這類患者屬於高危人群，即對麻醉藥的敏感性增加，而非BIS值本身出現了錯誤。
又如近年一些循證醫學發現，深麻醉與術後譫妄和術後遠期病死率增高有關。所謂的"深麻醉"定義為BIS值<45[9]。進一步分析發現，"深麻醉"與術後遠期病死率增高並非因果關係。因為那些表現出"深麻醉"的患者，屬於對麻醉藥敏感性增高的危重患者
[10,11]。BIS值<45僅僅是一個表面現象。有趣的是，有研究表明，深麻醉下術後認知功能障礙發生率比淺麻醉明顯降低[12]。4.3 原始EEG不能與BIS值完全畫等號
腦生物電來自神經元的新陳代謝，微弱到約1/1 000 000 V，因此影響EEG分析的因素來自方方面面。主要有偽差和物理、生理、藥物等影響因素。偽差有4個主要來源：電極和導聯偽差；生理性干擾偽差，包括眼動、心電活動、脈搏和肌電活動；外環境干擾（交流電等）；儀器的元、部件功能失常。EEG物理影響因素如光、聲、溫等感覺刺激和電刺激，生理影響因素如意識、睡眠、氧和二氧化碳、血糖、酸鹼平衡改變等[2]。
掙扎在汪洋大海中的微弱腦電波，臨床檢測分析技術還需不斷完善和提高[13]。面對異常的EEG變化，如何去偽存真？近年一些學者又返璞歸真，提倡監測分析原始EEG，去除人為計算的"指數" ，認為麻醉醫師有能力直接從原始EEG分析結果（如同ECG監測一樣）。
4.4 BIS監測不能與BIS值的術中應用完全畫等號
儘管面對上述侷限性，麻醉深度（不僅限於BIS）是麻醉下患者的重要生命體徵仍然是不爭的事實。目前眾多的麻醉深度監護儀還不盡完美，但是循證醫學已證實，監測麻醉深度對手術患者的麻醉質量和預後的影響明顯優於不監測麻醉深度[14]。
眾所周知，術中知曉患者30%~50%發生嚴重的情感和精神健康問題，即創傷後應激障礙（post-traumatic stress disorder, PTSD）。精神症狀可持續數年[15]。幾個多中心大樣本的臨床RCT研究證實，採用BIS監測預防術中知曉的有效率達80%以上。美國華盛頓大學（聖路易斯）在《New England Journal of Medicine》上發表一項研究[16]，對比BIS監測（維持BIS值40~60）和呼氣末麻醉氣體濃度監測（維持在0.7~1.3 MAC）在吸入麻醉中預防知曉的作用。雖然結果兩組術中知曉發生率差異無統計學意義（2/967比2/974），然而應用BIS監測預防術中知曉僅僅是監測麻醉深度必要性的一個方面，還需關注的另一方面是預防麻醉過深（BIS值<45）與術後遠期病死率增高的潛在聯繫。由於高危患者對麻醉藥敏感性的增加，給臨床判斷麻醉深度帶來了不確定性（即低BIS值），這恰恰說明這類患者對麻醉深度監測有更高的依賴性。因此儘管控制滿意的麻醉深度能否改善高危患者的預後尚待進一步研究結果，但是總結迄今的研究結果可以認為，麻醉深度監測必要性的爭論是畫上句號的時候了。
參考文獻（略）
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