撰文 | 小溪

审校 | 朱宏博

这是一个有趣而又励志的故事，可能会使你对什么是“脑洞大开”有些新的感悟。

20多年前，有一位粒子物理学家在发表的文章中提出了三个预感：粒子物理实验所使用的硅微条探测器技术不仅能帮助科学家们找到顶夸克，而且有助于探测到难以捉摸的希格斯玻色子，这种技术还很有可能有助于揭示人类大脑的许多奥秘。

令人惊奇的是：他提出的三个“预感”竟先后变成了现实。

在文章正式发表之际，美国费米国家实验室宣布找到了科学家们寻找了多年的顶夸克(粒子物理标准模型所预言的最后一个夸克)。到了2012年，被称为“上帝粒子”的希格斯玻色子(粒子物理学经典理论的最后一块基石)被欧洲核子研究中心(CERN)的大型强子对撞机(LHC)探测到了。

这位粒子物理学家的先见之明令人感叹，而更令人敬佩的是他那坚韧不拔的精神。他的第三个预感，在他与神经科学家、工程师多年合作后也终于实现了。他们成功地将高精度的粒子探测技术运用到人类视觉系统的

从粒子探测到视网膜神经的研究——这的确有些令人难以置信。这位粒子物理学家自己的描述是：“那是一个神奇的链，它源自对希格斯玻色子的寻找。”

■ 硅微条探测器

硅微条探测器(Silicon Micro-strip Detector)是20世纪80年代开始出现的一种新型粒子探测技术，是在PN结硅片型半导体探测器的外侧敷盖多个金属微条，用以精确测量粒子空间分布位置的新型探测器。在粒子物理实验中，硅微条探测器主要用于测定短寿命粒子衰变次级顶点的“顶点探测器”以及测量高能粒子对撞后产生大量末态带电粒子径迹的“径迹室”。

硅微条探测器具有位置分辨率及能量分辨率高、线性范围宽、响应时间极快、体积小等特点，这是气体探测器和闪烁探测器难以达到的。探测获得的信息通过专门的集成电路读出时可传递出大量数据。

■ 神奇的预感

1995年5月，美国加州大学圣克鲁兹分校的艾伦·利克(Alan Litke)在《科学美国人(ScientificAmerican)》杂志上发表了一篇题为“硅微条探测器”的文章，介绍了硅微条探测器这种新兴技术的潜在用途。利克预感到这一技术将以前所未有的精准帮助科学家们找到顶夸克(粒子物理标准模型所预言的第六种，也是最后一种夸克)，还将有助于发现令人难以捉摸的希格斯玻色子，他还进一步推测，这种技术也很可能有助于揭示人类大脑的许多奥秘。

1995年发表的“The SiliconMicrostrip Detector”(部分页面)(图片来自网络)

令人惊奇的是：利克这篇文章提出的三个“预感”竟先后都变成了现实。

就在文章正式发表之时，美国费米国家实验室的CDF和DØ两个实验组同时宣布发现了顶夸克(CDF实验组曾于1994年4月25日称已发现顶夸克存在的证据，正致力于收集更多的事例)。寻找这个粒子物理标准模型所预言的最后一个夸克，是粒子物理学家自1977年发现第五种夸克——底夸克之后努力的方向，证实了顶夸克的存在，粒子物理标准模型才能获得进一步验证，此项发现意义重大。

费米实验室质子-反质子对撞机Tevatron上的CDF探测器(图片来自网络)

利克文章中提出的第二个预感——硅微条探测器技术将有助于发现希格斯玻色子(粒子物理学经典理论的最后一块基石)在文章发表17年之后实现了。2012年7月4日，CERN宣布大型对撞机上的CMS和ATLAS两个实验组分别探测到疑似“上帝粒子”——希格斯玻色子的新粒子，2013年3月14日正式确认探测到的是希格斯玻色子。标准模型共预言了61种基本粒子，希格斯玻色子是最后一个被实验证实的。

CERN大型强子对撞机LHC上的ATLAS探测器(图片来自网络)

而利克文章中提出的第三个预感——硅微条探测技术很可能揭示人类大脑许多奥秘，也在利克与神经科学家、工程师在多年合作后取得了可喜成果，他们成功地将这种高精度粒子探测技术运用于人类视网膜神经的研究。

艾伦·利克(Alan Litke)(图片来自网络)

■ 灵感从何而来

20世纪80年代，利克正在为美国斯坦福直线加速器中心(SLAC)的MARK II实验开发一个用于探测Z玻色子衰变产生的带电粒子的硅微条探测器系统，他被这项技术的挑战性及魅力吸引，深深地为这项技术着迷。

SLAC的MARK II探测器(图片来自网络)

那时，利克的女儿还小，他经历着女儿练习爬行、摇摇晃晃地走路、学习语言表达…的成长阶段。这太有意思了，利克一直在思索：“人的大脑是如何工作的呢？它不可能是那种“如果/那就”的简单逻辑，一定是个更复杂的系统。”联想到自己正在研制的硅微条探测器那令人难以置信的复杂电路，他脑洞大开来了灵感：能否想出办法将这种技术用来进行大脑的研究呢？他没料到自己的这个灵感后来竟然真的推动了神经科学技术的发展。

利克对人类大脑方面的知识了解并不多，他开始阅读关于人工智能的书，思考着相关的问题。他曾向自己组内的同事们寻求帮助，希望他们也能关心这方面的问题，不过他的游说并没有人响应。

■ 视网膜之谜

人们对视觉的体验似乎毫不费力，睁开眼睛就看到光，看到不同的颜色，看到物体的运动…，很少有人想到这其实是个多么惊人的壮举：眼睛究竟是如何将周围的信号采集之后输入大脑，通过大脑将其转化为人们对活动、多彩、三维世界的感知？

眼睛中的“视网膜”对研究神经回路的科学家有着极大的吸引力，这是因为视网膜所有的输入神经元(杆状体和视锥细胞)以及它的许多输出神经元(如视网膜神经节细胞)都是已知的。输入信号可以很容易地控制在视网膜上，而通过电极来记录视网膜神经节细胞的电活动，则应能够较容易地监测到输出信号。科学家们通过研究视网膜可以加深理解任何神经回路的功能——这正是神经科学研究的核心目标。

这项研究所面临的最大挑战是怎样理解眼睛向大脑发送信息的语言。从周围环境反射的光线通过角膜的透明窗口进入眼睛并聚焦在晶状体上形成视网膜上的图像。每只眼睛的视网膜包含大约1.25亿个感光杆状体和视锥细胞，它们将光转化为电信号和化学信号。这些信号通过上百万的视网膜神经节细胞，或视网膜神经节细胞传播到大脑的视觉中心。由此可知视网膜对一百万个输出细胞的信号进行了高度压缩的神经编码，人的整个视觉体验由此产生。这个神经网络是如何处理来自周围环境的信息并将其描述给大脑的？这，就是利克所想要了解的。

事实上，在利克苦苦思考之时，科学界对视网膜和大脑神经功能的研究已进行多年，但一直限于对单个神经元的记录。根据理论计算，这些测量数据拼凑在一起应可以破译复杂电路的功能，只是相关的实验始终没能获得突破性的进展。

此时，美国斯坦福大学丹尼斯贝勒神经生物学实验室的博士后马库斯·迈斯特(Markus Meister)在视网膜上进行了开创性的实验。迈斯特并不信服单个神经元的实验数据，他认为非常有必要同时记录多个神经元的信号。

马库斯·迈斯特(Markus Meister)(图片来自网络)

迈斯特使用一种具有61个电极的探测阵列，这是由SLAC的杰里·派因(Jerry Pine)开发的，可在实验中同时记录多个神经元的信号。由于迈斯特的专长是研究神经生物学，他急切需要得到粒子物理专家的更多帮助。

幸运的是，迈斯特有一位邻居恰巧是利克所在实验室的博士后，通过这位邻居的介绍，有神经生物学背景的迈斯特与有粒子物理学背景的利克

■ 艰难的游说

作为粒子物理学家，利克擅长用微小的电子设备来测量微小的信号。但要把这些方法应用到测量神经细胞的信号，则完全是一种全新的神经科学研究方法，并且，还必须要赢得对此持怀疑态度的生物学家及资助机构的支持，这对利克来说是个很大的挑战。

利克说：“对物理学家来说，视网膜就像一个粒子探测器。它是一种先进的像素探测器，可以探测到光并将其转换成电信号。唯一的办法就是从活的视网膜组织中将信号记录下来。”

当迈斯特研究可探测多个神经元同时进行电活动的方法时，利克自愿以任何他能做到的方式作出贡献，他帮助迈斯特研制电极阵列。1991年，利克与迈斯特发表了题为“视网膜读出阵列(The retinal readout array)”的论文。文中介绍：他们已制造并测试了一组电极阵列，用于视网膜的信息处理研究。将活的视网膜组织用特殊的方法放置在电极阵列的顶部(它们可以存活几个小时)，视网膜上的感光细胞吸收了光即导致输出神经元产生电脉冲，这些脉冲在电极上产生的电压信号由外部的电子设备记录下来。用这种方法首次实现了对大量视网膜神经细胞空间与时间放电模式的研究。

1991年发表的“The retinal readout array”(图片来自网络)

迈斯特做实验使用的是具有61个电极的探测阵列，这在当时被认为是最先进的。但利克则有更高的追求，他希望能研制出电极数再高一个数量级，即拥有数百个电极的探测阵列来满足探测视网膜给大脑提供信息的需求。这个设想却难以被与他合作的生物学家们接受，利克认为是生物学家们不敢想象能有这样巨大的飞跃，让利克无奈的是“如果没有生物学家的支持，就无法获得研究资金

之后，利克离开SLAC前往日内瓦的CERN进行粒子物理研究。他一直没有放弃找机会为研制新一代视网膜测量设备进行游说，寻找能够得到经费支持的途径。

一天，利克接到美国国家科学基金会(NSF)物理部主任鲍勃•艾森斯坦(Bob Eisenstein)电话，这使他几乎都要放弃自己的计划了，因为艾森斯坦并不想谈物理问题，他想谈的只是神经生物学。艾森斯坦说已收到利克与迈斯特提出的项目建议书，但并没看出这里有什么令人感兴趣的东西，所以想更多地了解一下此项工作。最终，利克采纳了艾森斯坦提出的意见，修改后的项目建议书很快得到了批准。

有了一些经费的支持，利克回到了自己最初的目标——开发可以同时记录数百个神经元信号的电极阵列。利克说：“对生物学家来说，用这么多电极来记录活的生物组织是不可思议的——他们不了解技术上的可能性，但对我来说，我们每天都在CERN做这件事！”

利克组建了一支来自粒子物理学界的团队，他的第一个盟友是物理学家瓦拉迪斯劳斯

利克向美国国立卫生研究院(NIH)询问能否得到更多研究经费的支持，管理官员的答复令他非常沮丧。他们认为利克只是在制造设备，而他们想要的是一个假设，不想要仪器。利克为此感到震惊，对物理学家来说这令人难以置信，在物理学领域，技术的发展被认为是新发现的关键。但在生命科学领域，似乎在探索完全未知的事物时显得更犹豫不决，他们更需要的是有充分依据的假设。而利克坚信自己的这项技术将会把神经生物学带到另一个领域，将能回答那些无法通过当前技术解决的问题！

在CERN的ALEPH全职工作的利克只能在晚上和周末为研制神经科学电极阵列工作。他一有机会就前往SLAC，与正在为迈斯特研制61个电极阵列的

奇奇尼斯基认为，从61个电极阵列中无法获得足够的信息，将电极数提高一个量级虽然有风险，但他对利克的这个项目感到兴奋，对它的重要性充满了信心。他说：“事实的真相是我不知道为什么，这是一种直觉。”

奇奇尼斯基(Eduardo Jose Chichilnisky)(图片来自网络)

■ 突破性发现

研究神经生物学的奇奇尼斯基从1997年开始与利克合作，使用利克团队新研制的一种更先进的61电极阵列来帮助评估视网膜组织的功能。与迈斯特原来所用的61电极阵列不同，新的阵列完全重新进行了设计，它是高密度的，有许多相互连接的通道，所有的设计灵感都是由硅微条探测器激发的。利克说：“它们的几何形状不同，但所有概念都直接来自SLAC的Mark II硅微条顶点探测器。”

此后，受到ATLAS使用的硅微条探测器技术的启发，利克团队终于研制出先进的多电极阵列，可以同时记录数百个视网膜神经节细胞的神经活动。第一个512个电极的阵列于2003年投入使用。当生物学家看到这个阵列时感到非常吃惊，因为在他们的想象中，有512个电极那就意味着要有512根电缆连出来，还需要一个大的信号放大器，这些应足以装满一整个房间了。可当他们看到实物时实在太兴奋了，所有这一切都压缩在一个仅仅1.7平方毫米的印刷电路板上，只用一根小小的电缆连出来。

芯片的中心就是比针头还小的512个电极，可以记录视网膜上神经细胞发出的信号(图片来自网络)

ATLAS的硅微条探测器示意图(图片来自网络)

奇奇尼斯基说，这种独特的技术为他的工作带来了革命性的变化，使他的实验室以前所未有的能力来研究视网膜神经节细胞活动的模式如何解释大脑的视觉世界。奇奇尼斯基专注于视觉感知的特定方面，例如运动和色彩，但他还在开发一种新的模型，使人们能从视觉刺激中预测和再现视网膜神经节细胞的活动，这有助于为视力受损者开发假体装置。

2004年，利克等人在《电气和电子工程师协会核科学期刊(IEEE Transactions on Nuclear Science)》上发表了“眼睛告诉大脑什么？(What Does the Eye Tell the Brain?)”详细介绍了该项研究的进展。

利克等2004年在《IEEETransactions on Nuclear Science》上发表的“What Does the Eye Tell the Brain?”(部分页面)(图片来自网络)

示意图：视网膜(图中的横截面)吸收来自顶部的感光杆状体和视锥细胞中的光，并通过一系列的细胞层将它们转化为电信号(视网膜切片直接置于玻璃底座的电极阵列上)(图片来自网络)

2004年8月，利克获得了麦克奈特基金会神经科学基金颁发的科技创新奖(两年内提供20万美元)，用以支持他与神经生物学家奇奇尼斯基的跨学科研究项目。

2004年8月利克获得麦克奈特科技创新奖的报道(图片来自网络)

灵长类动物的视网膜通过一组平行的视觉通路将视觉信息(包括轮廓、特定方向的运动、不同的颜色等)传达给大脑，这些途径来源于至少22个解剖学上不同的视网膜神经节细胞。了解这些神经节细胞类型的生理特性对于理解灵长类视觉系统的功能至关重要。但研究人员只对少数几种视网膜神经节细胞类型的生理特性进行了详细的研究，这是因为很难用传统的技术来检测它们。

61个电极的阵列因没有足够的覆盖范围而无法发现这一点。而有了新开发的512个电极的阵列系统，研究人员可以大规模记录视网膜神经节细胞的电活动，所有的视觉信号都会获得

2007年10月，利克及奇奇尼斯基研究团队在《神经科学期刊(Journal of Neuroscience)》上发表了题为“一种灵长类的视网膜神经节细胞类型的识别和表征(Identificationand characterization of a Y-like primate retinal ganglion cell type)”的论文，报告了他们的突破性发现。

2007年10月在《Journal ofNeuroscience》上发表的重要论文(部分页面)(图片来自网络)

■ 挑战极限

受到奇奇尼斯基团队取得重要进展的鼓舞，全职在ATLAS工作的利克决定扩展在美国加州大学的神经科学工作。他了解这项研究的风险，这是因为“你来自一个你了解很多的领域，但进入了一个你几乎什么都不知道的领域。”利克最终说服了从事粒子物理学研究的亚历山大·谢尔(Alexander Sher)作为博士后加入他的神经科学研究团队。

至此，利克的研究已超出了视网膜的范围。他提议研究自然行为的谷仓猫头鹰和老鼠的大脑活动，试图了解它们的行为与神经活动之间的关系。他仍然为经费问题而感到沮丧，因为申请神经科学方面研究的项目建议，总是要求首先说出你的研究将如何帮助自闭症或阿尔茨海默氏症等等。利克说。“我无法只谈论这项技术有多棒，以及它拥有的所有潜力。一切都要求是低风险的，生物学家告诉我，你只能建议去做你基本上已经完成的事情。”

尽管如此，利克还是对发展前景充满了希望，他坚持与ATLAS合作，无论是粒子物理研究或者神经科学研究，他都将努力推动探测器技术的

近年来，利克、迈斯特、奇奇尼斯基等人发表了多篇论文，例如：

2010年10月11日，在《Nature》发表了题为“使用高分辨率探测器绘制视网膜神经回路(Researchers use hi-res detectorto map neural circuits of the retina)”的论文。

2010年10月11日刊登在《Nature》上的文章(图片来自网络)

2011年1月16日，在《Nature Neuroscience》发表了题为“用于自由移动动物的无线多通道神经放大器(A wirelessmulti-channel neural amplifier for freely moving animals)”的论文，描述了视网膜上的神经回路并提供了视网膜将颜色信息传递给大脑的神经密码。

2011年1月16日刊登在《Nature Neuroscience》上的文章 (部分页面)(图片来自网络)

2016年10月，利克等人获得了美国国家卫生研究院(NIH)的跨学科神经科学研究资助，用以对视觉诱发的大脑活动的全面测量。他们的研究仍在继续，期待他们获得更好的成果，包括用于设计视网膜假体的研究(一种可以恢复视力的装置)，也期待这项了不起的技术能应用到更多的研究领域。

利克正在介绍他发明的能够记录视网膜细胞神经活动的系统，该系统的灵感来自于ATLAS中使用的硅微条探测器技术(图片来自CERN网)

正如《Symmetry》的“A second chance at sight”一文所描述的：硅微条探测器是粒子物理实验的重要组成部分，它提供的信息对恢复视力的人来说很可能至关重要；从粒子探测到视网膜神经的研究——这的确有些令人难以置信。用利克自己的话说：“那是一个神奇的链，它源自对希格斯玻色子的寻找。”

《Symmetry》上的“A secondchance at sight”(图片来自网络)

1、A second chance at sight

https://www.symmetrymagazine.org/article/a-second-chance-at-sight

2、The Silicon Microstrip Detector

http://www.nature.com/scientificamerican/journal/v272/n5/pdf/scientificamerican0595-76.pdf

3、Physicist, Neurobiologist Team Up To Develop Technology ForNeuroscience

https://www.sciencedaily.com/releases/2004/08/040824015826.htm?trendmd-shared=0

4、What Does the Eye Tell the Brain?: Development of a System for theLarge-Scale Recording of Retinal Output Activity

https://ieeexplore.ieee.org/document/1351852/

5、From eye to sight

https://www.symmetrymagazine.org/article/januaryfebruary-2008/from-eye-to-sight

6、Researchers use hi-res detector to map neural circuits of theretina

https://news.ucsc.edu/2010/10/retinal-readout.html

7、A wireless multi-channel neural amplifier for freely moving animals

https://authors.library.caltech.edu/22651/

8、512-electrode MEA System For Spatio-Temporal Distributed Stimulationand Recording of Neural Activity

http://www.beggslab.com/uploads/1/0/1/7/101719922/18hottowyetal2010.pdf

9、Identification and Characterization of a Y-Like Primate RetinalGanglion Cell Type

http://med.stanford.edu/content/dam/sm/neurosurgery/documents/research/chichilnisky/publications/Petrusca2007.pdf

10、The retinal readout array

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0168900291910665

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