當16條染色體融合成一兩條染色體時,酵母仍能生長和繁殖

科學家們成功地將釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的16條染色體融合在一起,從而培育出讓幾乎整個基因組僅存在於一到兩條染色體上的新酵母菌株。含有融合染色體的酵母細胞並未表現出重大的生長缺陷,而且僅顯示出微小的基因表達變化,這提示著活的有機體可能更加耐受染色體數量和結構的變化。2018年8月1日,兩個獨立的研究團隊在兩篇發表在Nature期刊上的論文中報道了這些發現,相關論文標題分別為“Creating a functional single-chromosome yeast”和“Karyotype engineering by chromosome fusion leads to reproductive isolation in yeast”。

當16條染色體融合成一兩條染色體時,酵母仍能生長和繁殖

圖片來自iStock, Theeraphop。

法國癌症與衰老研究所遺傳學家Gianni Liti(未參與這兩項研究)說,“這兩項研究很可能是迄今為止設計和獲得的最為引人注目的基因組重組。令人吃驚的是,這些酵母細胞實際上能夠[存活下來]。”Liti在Nature期刊上針對這兩項研究撰寫了一篇附帶的評論文章。 真核生物的染色體數量變化很大。人類有46條染色體,紅色維薩卡大鼠(Tympanoctomys barrerae)有102條染色體,而雄性傑克跳蟻(Myrmecia pilosula)僅有一條染色體。中國科學院合成生物學重點實驗室主任覃重軍(Zhongjun Qin)說,“在我看來,染色體數目在真核生物中是隨機的。因此我想知道如果我們能夠構建出一條染色體,那麼我們就可以回答很多問題了。比如,[有機體]對[染色體]總數變化的耐受程度如何?”

為了構建出具有一條染色體的活的酵母細胞,覃重軍主任和他的同事們使用基因編輯工具CRISPR-Cas9通過切割和融合端粒附近的基因組序列,從而實現每次讓兩條染色體融合在一起,其中端粒是位於染色體末端的重複核苷酸序列。他們還移除了每兩條染色體中的一條染色體上的著絲粒,從而確保保融合產物僅有一個著絲粒,這是因為具有多個著絲粒的染色體是不穩定的。

在地球的另一邊,美國紐約大學朗格尼醫學中心的遺傳學家Jef Boeke和他的同事們也在研究利用一種類似的技術將酵母染色體融合在一起。根據Boeke的說法,當他的團隊之前在開展一項名旨在從頭構建酵母染色體的合成酵母2.0(Synthetic Yeast 2.0)項目時,開展將酵母染色體融合在一起的實驗的想法就出現在他的腦海裡。

Boeke團隊也成功地通過將釀酒酵母染色體融合在一起而構建出新的有活力的酵母菌株,不過不同於覃重軍團隊的是,Boeke團隊不能夠構建出一種具有單條染色體的功能性酵母菌株,相反,他們僅能夠將酵母的染色體數量降低至兩條。Boeke解釋道,對這種差異存在著很多可能的解釋,但最合理的解釋與大小有關。他指出相比於他的團隊,覃重軍團隊從酵母染色體中剔除了更多的重複序列,因此“他們獲得的酵母基因組可能低於我們剛好超過的[最大]總大小閾值。”

這兩個團隊構建出的合成酵母僅顯示出輕微的生長缺陷,而且它們的基因表達幾乎沒有變化。美國華盛頓大學西雅圖分校計算生物學家(未參與這兩項研究)說,“對我而言,[這些結果]是令人吃驚的。我原以為這會對酵母的健康產生更大的影響。”

加拿大拉瓦爾大學進化遺傳學家Christian Landry(未參與這兩項研究)也吃驚地表示儘管基因組的三維結構發生了重大變化,但是基因表達僅發生了微小變化。他說,“已有大量的研究表明基因組在細胞中的組織方式有助於基因調控。[這些結果]有一點改變了基因組三維結構的作用。”

Noble指出儘管這些合成染色體的整體結構發生了改變,但是基因組中特定區域之間的局部相互作用仍然與原始酵母菌株中的相似。他補充道,“從全局而言,這看起來基因表達和染色質三維結構之間好像並不存在很強的關聯性,但是就局部,這種關聯性可能是存在的。”

這兩個團隊都報道構建出的工程酵母細胞能夠與其他的具有相同數量染色體的細胞一起有性繁殖,但Boeke團隊發現當具有完整16條染色體的野生型酵母與染色體較少的酵母進行有性繁殖時,孢子產生的效率會隨著合成酵母菌株中的染色體數量下降而下降。野生型酵母和合成的8染色體酵母在進行有性繁殖時幾乎不產生孢子。

儘管導致這種效應的機制是不清楚的,但是Boeke說,通過改變染色體數目實現酵母生殖隔離可能對合成酵母的未來應用(比如生物傳感器)是有用的。這種方法可能提供一種生物防護措施,以便儘可能地將工程酵母限制在特定的環境中。

酵母中的這些發現是否會拓展到人類等高等真核生物中還有待確定。作為中國科學院的一名生物學家,薛小莉(Xiaoli Xue)指出,有證據表明染色體融合能夠在其他的具有更復雜基因組的有機體中自然地發生:比如,人類的2號染色體似乎來自於兩條祖先猿染色體的融合。

當前,這些研究人員計劃研究這些新構建出的酵母菌株,以便解決有關染色體生物學的問題,比如基因組結構如何影響基因表達。Boeke說,這兩篇論文“提出了很多問題”。


分享到:


相關文章: