1934年10月，中央紅軍長征出發前，中央軍委副主席周恩來到醫院看望療傷的陳毅，告訴他中央將率中央紅軍撤離中央蘇區，陳毅留在中央蘇區領導鬥爭。
1934年10月，中央紅軍開始長征，中共中央決定成立以項英為書記的中共中央分局和以陳毅為主任的中華蘇維埃共和國中央政府辦事處，領導中央蘇區軍民掩護主力紅軍長征，堅持堅持中央蘇區的鬥爭。
陳毅回憶說：“1934年10月，江西中央蘇區的主力紅軍出發長征，那時我身負重傷，被留在江西擔負軍事指揮，並主持政府工作。1935年春，我們在敵人重兵圍攻下從中央蘇區突圍，轉移到贛南地區進行遊擊戰爭，堅持了將近三個年頭。
1934年10月22日，中革軍委宣佈成立中央軍區，由項英為司令員兼政治委員，陳毅、賀昌等為委員，指揮江西、福建、閩贛、贛南、閩浙贛5個軍區（閩北分區在內）及各直屬的地方獨立部隊與紅24師和紅10軍，繼續堅持中央蘇區及其鄰近蘇區的鬥爭。
1934年11月7日，中央政府辦事處主任陳毅、副主任梁柏臺發佈中華蘇維埃共和國中央政府辦事處第一號佈告，號召國民黨軍隊士兵快把槍口調轉，實行暴動兵變，殺死反動長官，加入紅軍作戰。
1935年1月，中共中央召開遵義會議，確立了毛澤東在黨和紅軍中的領導地位。面臨國民黨軍的重兵“清剿”，中央分局1月30日後連續致電中共中央，報告中央蘇區的嚴重形勢，請求中央給予指示。2月5日，中共中央回電指示中央分局，要立即轉變工作方式和鬥爭方式，分散開展游擊戰爭。
項英和陳毅根據中共中央的指示精神，召開緊急會議，決定立即轉變組織方式與鬥爭方式，並組織指揮被圍困在于都南部的紅軍部隊和機關人員分九路突圍，分別到各地開展游擊戰爭。
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