轉自魯原心論壇
2018年7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發佈公告，要求召回由中國浙江華海製藥公司供應的纈沙坦原料藥生產的在歐洲市場銷售的纈沙坦製劑。
EMA召回源的原因主要是華海製藥公司生產的纈沙坦原料藥檢測出N-亞硝基二甲胺（NDMA），該雜質是一種有基因毒性的雜質，但含量極微。目前，EMA正對華海藥業生產的纈沙坦原料藥展開評估調查，主要評估纈沙坦製劑中的NDMA對於患者的潛在影響。在調查期間，作為預防性措施，EMA發佈了召回公告。在歐洲，Novartis 則召回了23 個國家來自子公司Sandoz （山德士）的纈沙坦及纈沙坦氫氯噻嗪藥片、Teva、Stada、Dexcel Pharma 和Accord Healthcare 也均在歐盟的召回名單中。日本、中國臺灣和中國香港的藥品機構也發出了召回令。
歐洲藥品管理局、美國FDA相繼發佈的召回公告
美國藥品食品管理局（FDA）則於當地時間7 月13 日要求召回Teva、Major Pharmaceuticals和Solco Healthcare 等公司生產的含有華海藥業纈沙坦原料藥物，呼籲銷售商主動採取行動將存在致癌風險的相關藥物從貨架上撤下。
“我們仔細檢測了美國銷售的含纈沙坦藥物後，發現這些纈沙坦沒有達到我們的安全標準，所以才要求上述公司採取緊急行動以保護患者。”美國FDA 的藥物評估與研究中心的主任Janet Woodcock 博士在聲明中說道。
在此之前，纈沙坦的原研開發公司Novartis （諾華）曾表示，其在美國市場銷售的所有纈沙坦藥物（包括帶商標與無商標）均未受影響。
NDMA被世界衛生組織國際癌症研究機構列為2A 類致癌物，即“動物致癌證據明確，但人類致癌證據不充分”，是目前已知的9種亞硝胺類消毒副產物之一。
何謂原料藥，何謂製劑？
“原料藥”的說法是國人的發明。在歐盟、美國等發達國家，真正能稱為‘藥品’的是我們國內的製劑產品，歐美稱之為drug product；而‘原料藥’則被稱為drug substance或API，即藥物活性成分。
原料藥只是一種藥物活性成分，是製造成品藥的初端產品，其成分、純度等等指標與成品藥完全不是一個量級的要求，不是直接給患者“吃”的。原料藥的生產工藝往往包含複雜的化學變化和生物變化，都有精製或純化這個過程，主要目的就是要除去在原料藥中的雜質。
製劑系根據藥典、藥品標準、製劑規範等規定，將原料藥加工或提取後製成具有一定規格、可以直接用於防病治病的一類藥品。製劑除了將原料藥做成合適的劑型外，還會對它在體內的整個過程起到調控的作用，這樣就能將藥效最大化，毒副作用最小化。
風波是如何發生的？
近期華海製藥公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，在未知雜質項下，發現並檢定其中一未知雜質為NDMA。因此NDMA是在生產纈沙坦的工藝過程中所產生的一種雜質，可能與生產工藝參數改變有關。本月早先時候，華海藥業首先自願通知歐洲藥品管理局，其向歐洲市場提供的纈沙坦已確認含有致癌風險的雜質NDMA。
可以這樣理解，只要是使用華海製藥公司提供的原料藥生產出來的纈沙坦，不管是什麼製藥公司，其產品纈沙坦中是必定含有NDMA的。不過即使這樣，NDMA在其中的含量極微。華海藥業的纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。作為纈沙坦原料的主要製造商，2017 年華海藥業營收50 億元中，纈沙坦原料藥銷售貢獻3.28 億元。
華海製藥公司認為：就業內採用的纈沙坦原料藥的相同生產工藝而言，具有共性。其隱蔽的意思是說生產的纈沙坦原料藥中含有雜質的可不是隻有我一家。不過根據路透社的報道，EMA在17日指出，調查發現華海藥業在2012 年就改變該原料藥的生產程序，具致癌風險的副產物可能因此出現。EMA進而比對該藥廠通過常規手段生產的纈沙坦，從中並未發現致癌物質，初步證實從華海2012 年改變生產程序後，產品含有致癌雜質的可能性相當大。
考慮到該雜質的基因毒性風險，華海藥業目前已停止了現有纈沙坦原料藥的商業生產，對庫存進行了單獨保存，暫停所有供應，並向客戶和相關監管機構進行了主動告知。
國內生產纈沙坦產品的企業，如魯南貝特、華潤賽科、辰欣藥業等，均未聲明其生產所用的纈沙坦原料是否出自浙江華海。這讓眾多長期服用其生產藥物的百姓處於焦慮之中。7月13 日午間，華海又發佈公告稱，“經檢測，公司銷售的國內纈沙坦原料藥也存在NDMA 雜質”，從防範風險的角度考慮，公司與國內相關客戶共同決定主動召回使用華海藥業纈沙坦原料藥生產的在國內上市的纈沙坦製劑產品。
纈沙坦是個什麼藥？
纈沙坦：目前全球使用的一線降壓藥物主要有五大類，血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）是其中使用最為廣泛的一類藥（銷售在全球排第一、中國排第二）。纈沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑中的一款，是Novartis 最先開發的一種治療高血壓和心力衰竭的藥物 ，但現在已經失去專利保護。該藥物的作用是使血管緊張素Ⅱ的I型(AT1)受體封閉，主要抗衡血管緊張素Ⅱ對AT1受體的作用，從而達到擴張血管降低血壓的效果。纈沙坦具有降血壓效果持久穩定，毒副作用小的特點。除了有降壓效果之外，纈沙坦還可以對心臟、腦血管、腎臟等重要器官起到長期的保護作用；因此不僅可以單獨使用，而且還可以與不同作用機制的降壓藥聯合應用，在許多降壓藥的成分中都可以看到纈沙坦的身影。
1989年11月8日，柏林牆倒前夕，BUHLMAYER博士在瑞士巴塞爾合成了纈沙坦。諾華公司的科學家們經過長期的摸索和試錯，終於探索出了能夠合成出純淨的纈沙坦的生產工藝和流程。2000年，代文研發小組榮獲美國化學協會“化學界英雄”的殊榮。2010年，發明了鈀催化交叉偶聯反應技術（合成纈沙坦的關鍵技術）的三位化學家被授予諾貝爾化學獎。
1996年瑞士諾華製藥公司的代文（纈沙坦的商品名）分別在歐洲和美國上市，是在全球第二個上市的ARB類藥物。該藥於1999年在中國批准進入中國市場，至今已有20年的歷史。據國家藥監局的數據庫顯示，目前國內生產纈沙坦產品（仿製代文）的企業共有48家。
諾華製藥：不受纈沙坦製劑召回事件影響
是否全世界生產纈沙坦的製藥公司，都離不開華海製藥公司生產的纈沙坦原料藥呢，答案是否定的。7月9日，諾華製藥在官網及微信公眾號發佈聲明稱，近日發生的歐盟藥品管理局要求召回部分纈沙坦類製劑的事件，將不影響公司旗下纈沙坦類產品。北京諾華製藥發佈關於“EMA要求召回中國浙江華海製藥供應的纈沙坦原料藥生產的製劑”公告中特別申明：
諾華製藥公司目前在中國銷售的代文抗高血壓的原料藥來自諾華在境外的工廠；而該原料藥所採用的合成工藝與華海製藥纈沙坦原料藥的合成工藝不同，不含有NDMA。因此，諾華製藥公司的纈沙坦相關產品不在歐洲藥品管理局纈沙坦製劑召回範圍。諾華製藥在聲明中指出，公司的纈沙坦類產品均為原研產品，纈沙坦產品包括代文80mg和160mg膠囊及片劑、復代文80/12.5mg片劑和倍博特80/5mg和160/5mg片劑等產品。上述諾華製藥纈沙坦產品中國地區均有銷售每經記者：謝欣，每日經濟新聞，
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北京諾華製藥：關於諾華製藥產品不受纈沙坦製劑S回事件影響的聲明
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