耐藥屏障
耐藥屏障是指對某種或某類藥物發生具有臨床意義耐藥的閾值水平或難易程度[1]（見圖1）。
- 遺傳學耐藥屏障
- 藥理學耐藥屏障
- 生物化學屏障
圖1 耐藥屏障的構成和特點
01
遺傳學耐藥屏障（見圖2）
圖2 遺傳學耐藥屏障對藥物治療的影響
注：拉米夫定（lamivudine，3TC）;阿巴卡韋（abacavir，ABC）;阿扎卡韋（atazanavir，ATV）;齊多夫定（zidovudine，AZT/ZDV）;司他夫定（stavudine，d4T）;達蘆那韋（darunavir，DRV）;多替拉韋（dolutegravir，DTG）;依非韋倫（efavirenz，EFV）;依曲韋林（etravirine，ETR）;恩曲他濱（emtricitabine，FTC）;洛匹那韋（lopinavir，LPV）;馬拉韋羅（maraviroc，MVC）;奈韋拉平（nevirapine，NVP）;利托那韋增強劑（ritonavir boosted，/r）;拉替拉韋（raltegravir，RAL）;利匹韋林（rilpivirine，RPV）;替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）；整合酶抑制劑（integrase inhibitors，InSTIs）。
影響因素[1]
- ART治療發生耐藥所需HIV-1突變數量
- HIV-1既有耐藥突變數量
- 上述既有耐藥突變的複製程度
藥物固有抗病毒效力結合其遺傳學耐藥屏障，影響含該藥物的ART方案發生病毒學失敗的風險[2]。
02
藥理學耐藥屏障（見圖3）
較高的病毒抑制指數(IQ)提示高耐藥屏障
圖3 病毒抑制指數與耐藥屏障的關係
注：IC50=抑制病毒生長50%所需藥物濃度；抑制指數（IQ）=藥物谷濃度/IC50
基於高耐藥屏障，DRV/r和LPV/r常用於治療失敗患者，甚至用於PIs經治失敗患者。
03
生物化學屏障（見表1）
藥物結合緊密程度影響耐藥[3]
InSTIs（見圖4）
- 第2代InSTIs結構不同於第1代InSTIs[3]，構象穩定，結合緊密，流線型結構，根據突變導致的結構調整空間位置。
- 結構基礎決定了第2代InSTIs與整合酶解離速度慢，提高耐藥屏障[4]。
圖4 各個藥物的分子結構
NNRTIs
- 與早期NNRTIs相比，第2代NNRTIs與逆轉錄酶結合具有構象可變性，提升了耐藥屏障[5]。
表1 體外耐藥位點的變化對三種整合酶抑制劑效果的影響
注：*FC值=患者病毒IC50/對照病毒IC50
04
基因屏障（見表2）
- 高基因屏障：需要多個位點變異才會產生耐藥，如含有激動劑的蛋白酶抑制劑需要5～8個位點的突變才會產生耐藥，如DRV/r、LPV/r；新一代整合酶抑制劑DTG，也需要多個位點變異才會產生耐藥。
- 低基因屏障：單一位點變異就會產生高度耐藥，如NNRTIs，NRTIs中的FTC或者3TC。
表2 目前使用藥物的耐藥基因屏障
注：*胸苷類似物耐藥需3個變異
未強化的蛋白酶抑制劑目前不再推薦與他藥聯合，NRTIs中的3TC或者FTC、TDF都是一個位點突變就可產生高度耐藥（見表3）。
表3 部分基因屏障為1的抗病毒藥物的關鍵變異
注：地拉韋啶（DLV）；奈非那韋（NFV）
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