AI能否讓“救命藥”吃得起？ 新藥研發進入AI時代 預期可縮短三分之二製藥週期
IT時報記者 戚夜雲
房子吃沒了！
最近“救命藥”格列衛因為一部電影成為熱詞。對於慢性白血病患者而言，格列衛作為特效藥需要終生服用，一盒格列衛的市場售價高達2.35萬元，一年僅維持生命的成本就需要近30萬元。
不僅僅是格列衛，治療癌症、腫瘤以及罕見病的藥物，以萬元為單位的市場售價並不少見。由於中國人口基數大，乘以任何罕見病，都是一個龐大的群體。在城市一些難以觀察到的角落裡，大量患者面臨“救命藥吃不起”的困境。
一款藥物從研發到上市，中間會經歷多個環節。然而造成高價救命藥最為核心的原因，是創新藥長達十幾年的前期研發投入成本實在過於龐大。包括藥企在內，產業鏈上下游都在思考，撬動笨重傳統制藥產業的支點在哪裡？
正在革命智能駕駛、物聯網等領域的AI技術，也在為製藥行業帶來“匪夷所思”的變化。《奇點臨近》的作者，著名未來學家雷·庫茲韋爾(Ray Kurzweil)曾言：“技術的力量正以指數級的速度迅速向外擴充。人類正處於加速變化的浪尖上，更多、更加超乎我們想象的極端事物將會出現。”這段著名的加速回歸定律高度概括了當下AI技術在製藥領域創新的生命力。
數據顯示，僅僅是抗癌藥物治療市場，2012年就達到600億規模，2016年破千億，2018年這一數字暴漲到1400億，年均複合率增長高達16%。
“救命藥”為何吃不起
創新藥研發週期長達10年
從2007年蘋果推出第一代iPhone開始，智能手機市場花了十年的時間就增長到天花板，甚至前年開始全球手機市場還出現了下滑。然而，如果以2007年作為一款創新藥研發的起點，那麼現在很可能該款創新藥才剛剛面市。與其他行業相比，藥企的工業效率非常低緩。
一個新藥物從研發到上市包括三大階段：第一階段包括靶點發現、藥物發現、先導化合物優化、臨床前研究，需要6—8年的發展時間；第二階段的臨床三期研究需要3—6年；第三階段藥局審批到生產還需要2年。一般藥物研發過程中，每5000-10000個先導化合物進入臨床前研究的有250個，而進入臨床研究的不超過5個，最終能夠獲得新藥批准的只有1個。
如此“吹盡狂沙”的過程，可見藥物研發工程量十分浩大，根據塔夫特藥物發展研究中心的數據，一款新藥的面市從藥物發現到獲得FDA（美國食品藥品監督管理局Food and Drug Administration）批准平均大約需要10-15年的時間，開發一個新藥的平均成本大約為25.6億美元，創新藥的專利保護期高達20年，一般企業多在研發階段就開始申請專利，大部分創新藥上市後，剩餘的專利期為6—10年。為了收回研發成本，一些腫瘤癌症類等創新藥流通到市場時，售價往往高達數萬。
醫療保障基本的前提，是保證患者得到真正有效的治療，為此，中國政府在降低“天價”抗癌藥工作中已有諸多積極嘗試，不僅將實際進口抗癌藥關稅降至零，還將更多的抗癌藥物納入醫保。但如果想問題從源頭解決，高昂的研發投入是核心所在。這一擺放在傳統制藥企業面前無解的難題，正在試圖通過引入AI技術獲得答案。
AI製藥：減少一半成本
大概20年前，研發實力強悍的藥企雅培推出了一款治療艾滋病的藥物利托那韋，利托那韋上市半年後，藥物的晶型從一種轉變成了另外一種結構，導致藥的有效性發生改變。面對這樣的結果，雅培不得不把所有的藥品撤回，重新進行藥物製劑的研發。該事件不僅造成了雅培藥物撤回的經濟損失，而且雅培要面臨美國FDA的一系列提問和質疑，本來已經用上救命藥的患者也面臨斷藥威脅。
藥物研發是典型的高投入、高風險行業。對於藥企而言，藥物晶型研發是藥物研發中從化合物確定到進入臨床實驗的中間環節，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，並影響藥物的穩定性、安全性、生物有效性及療效。晶型研發作為一個以實驗試錯作為主流研發方式的研發步驟，一旦出錯，風險代價十分高昂。
一些AI相關初創團隊的思路是，以計算預測傳統中需要實驗才能得到的結果，從而提高藥物研發與篩選的範圍和效率，加速藥物研發。晶泰科技就是這樣一家以算法驅動創新的藥物科技公司，他們以晶型預測為切入點，把藥物分子中一些非常關鍵、影響後續是否能夠研發成功的物理、化學、生物和藥物的重要特徵，利用量子物理及AI算法進行準確的預測。該公司CEO馬健接受《IT時報》記者採訪時說道，“通過計算，能夠幫助藥企優先選擇最容易成功的藥物化合物、晶型候選和研發路線，幫助這些藥物研發專家趨利避害，減少研發時間和試錯範圍，尤其是晶型研發週期，會從幾個月甚至一年縮短到幾周到幾個月。”
2017年被NVIDIA列為全球前五大對未來人類最具影響力公司之一的Insilico Medicine，是一家成立於美國、專注生物科學的人工智能公司，Insilico Medicine相關負責人朱青松在接受《IT時報》採訪時，給出了更為具體的數據，他們預測Insilico Medicine AI 藥物研發管道，跟傳統方法相比可以節約50% ～80% 的前期研發成本；前期研發週期可以縮短三分之二，甚至更多。
“期待藥物數量翻倍”
目前，整個醫藥行業大部分研發都瞄準三個方向：一類是腫瘤，一類是中老年病，尤其是老年痴呆，也就是阿爾茨海默症，一類就是罕見病。臨床三期的藥物研發管線大概70%到80%是腫瘤的抗癌藥。
傳統藥物發現的方法是，先化學合成成千上萬的藥物分子，從中再篩選出有治療效果的分子。“現在我們先確定少數幾個可能有效的分子，然後化學合成這些分子、驗證效果，效率會高很多。”朱青松告訴記者，如果實驗經費不受限制的話，他們可以生產大量的藥物分子。
“如果原來一年只能推出5款首創新藥(first-in-class)，今後是不是就能夠研發出10款、20款？這是我們對行業未來展望的一個方向。”晶泰科技的AI負責人賴力鵬表示，他們的願景是成為製藥界的研發引擎，去推進藥物研發的進展，或者說賦予研發者更先進的工具與更廣闊的探索空間，“我們的一項技術優勢是擁有紮實的跨學科基礎研究的背景，擁有調度大量計算資源的能力。隨著算法和計技術的不斷提升，以前只能在‘太陽系’尋找有效藥物，現在可以在整個‘宇宙’去尋找。尤其是在一些腫瘤等病症上，目前尚未發現有效的靶向藥，AI不僅可以加速研發，還能加速靶向藥的發現，也就是0到1的過程，社會意義更為重大。”
根據TechEmergence的研究報告，AI可以將新藥研發的成功率從12%提升至14%， 這僅有的2%的增長不容小覷，可以為整個生物製藥行業節省數十億美元，同時，還可以省下很多研發時間。
夢想照進現實
藥企下注AI製藥
晶泰科技本身脫胎於麻省理工學院，是一家創立於波士頓的初創企業。2015年，晶泰成立，但是對國內投資人而言，AI+製藥還是非常前沿的概念，即使認可晶泰科技的技術理念，許多VC對投資這一領域，仍舊相當謹慎。2015年年中，晶泰開始接觸騰訊，並於三個月後在深圳簽署投資協議，成為國內第一支AI+製藥的初創A輪團隊，也是騰訊首次在製藥領域有所佈局。
那個時候的中國市場，不僅對AI+製藥領域認知佈滿了重重疑雲，公眾甚至對AI都沒有太多的概念。直到半年後的2016年3月，Alpha Go在韓國挑戰圍棋世界冠軍、職業九段棋手李世石，4:1的結果讓世人大吃一驚。自此之後，人工智能、深度學習的概念，才真正成為“熱搜詞”，走進了大眾視野。
一位專注於醫療行業的投資人王申（化名）告訴《IT時報》記者，深度學習技術在2012年開始蓬勃發展，Alpha Go一戰成名之後，機器學習再次進入人們視線。
2015年，默沙東與美國的Atomwise牽手藥物挖掘， 2016年，強生與英國AI技術開發和應用公司BenevolentAI達成新藥研發合作。今年2月，製藥巨頭羅氏以19億美元收購腫瘤大數據公司Flatiron Health的全部股份，還與GNS Healthcare達成合作協議。輝瑞除了與IBM合作協助免疫腫瘤藥物研發外，也與晶泰科技簽訂了戰略性的合作協議，晶泰科技將為輝瑞研發一個藥物分子模擬平臺，幫助他們提升在藥物設計和發現方面的能力。
AI公司一時間成為兵家必爭之地。朱青松對《IT時報》記者表示：“我們的A輪融資得到了包括藥明康德在內的眾多投資機構大力支持。由於額度限制，許多投資人只好等待參加即將展開的B輪融資。”
今年1月，晶泰科技B輪融資中，除了騰訊外，紅杉中國、谷歌也跟投。
“接下來，我們還有計劃投資相關的企業，”上述投資人士表示，他們目前對AI+新藥的企業有著濃厚的興趣，當下全球七八十家相關企業，“只要有機會接觸，都會看。”
分歧：
場景和算法誰更重要
在製藥領域，國外藥企研發技術相對比較領先，擁有比較豐沛的藥物研發管線和較為成熟的研究團隊、實驗、理論等等。目前全球主流的AI+製藥相關公司都集中在美英兩國，如Atomwise、Benevolent AI、Insilico Medicine等等。國內絕大部分藥企主要方向還是仿製藥的研發，相關創業團隊寥寥無幾，有所動靜的僅有晶泰與冰川石頭兩家企業。
不同創業團隊專攻的領域和方向都不一樣。比如晶泰科技專注於小分子藥物的發現、設計和早期開發，國外還有一些團隊專門用人工智能算法進行抗體、疫苗、蛋白質等生物大分子這些方面的研發。此外還有很多技術上的細分領域。走在最前面的創業團隊如英國一家名為Benevolent AI的公司，他們研發的藥物已經處於臨床實驗的階段。
朱青松表示，與同類型初創企業相比，可以生產全新藥物分子的算法是他們的獨家優勢，不過在投資人士眼裡，這部分恰恰不是最重要的。“AI現階段還處於早期，很難去量化算法有什麼效果。” 王申說道，他認為實際應用場景最重要，其次是數據來源與質量，最後才看算法的先進性，“應用場景能夠更好地評估企業價值，比如說單個應用場景下需求有多大，能接到多少企業訂單，是不是非常需要AI技術作為補充等等。”
數據的來源與質量，目前是所有AI+製藥相關企業面臨的行業難題。“算法模型是否有效，也很依賴數據。”賴力鵬表示，一方面利用已經成功藥物的數據去回溯驗證模型，另一方面，利用算法模型進行預測後，通過實驗對這些結果進行驗證，同時對現有的模型進一步優化，算法是他們的生命力所在，不過目前來看，優質的數據對整個行業來說都是稀缺資源。
“行內有一句話‘garbage in garbage out’ (計算機領域術語，形容無用輸入無用輸出）， 如果訓練數據不可靠的話，對結果會有很大影響。” 朱青松說道，Insilico Medicine應用的數據主要有兩個來源：公開的數據和來自合作伙伴的數據。此外，在世界各地的大學和醫院系統很多合作者也可以數據共享。
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