眾所周知，隨著社會的發展，生活節奏也越來越快，人們的生活水平越來越好，而癌症的發生機率也越來越高，其中肺癌又是最為常見的一種惡性腫瘤。在我的臨床工作中，相對於其他類型的肺癌，小細胞肺癌佔比也不少，但苦於治療手段的限制，這類肺癌的患者普遍預後較差。一些目前國際上新的治療手段雖然也在小細胞肺癌的治療中有所研究和應用，仍缺乏有力的循證醫學的證據，但這並不妨礙相關研究的探索。
在之前的文章中，我為大家介紹過關於肺癌不同的知識，也介紹過關於免疫療法的一些內容了，今天，我就直接進入主題——小細胞肺癌的免疫治療，主要介紹一下小細胞肺癌的免疫治療的那些事。
簡單瞭解一下小細胞肺癌
SCLC約佔肺癌人群15%，它通常為中心型，分佈靠近肺門，常伴有淋巴結、肺臟相鄰組織及肺根部的直接受累。都知道，我們肺內的主幹及支氣管樹的分佈很像一棵棵樹，如果把主支氣管和氣管看成倒置的樹幹，那麼小細胞肺癌就好發於樹幹的分叉處。它的惡性程度高，極易出現全身轉移，患者生存期較短，常規化療及放療效果有限，初治緩解率高，但多較快發生繼發性耐藥。這些特點也使得它的治療有限併成為了肺癌治療中的一大難點。
既往的研究中，免疫治療也已經在非小細胞肺癌的治療中取得了一些的成果，少數的患者也在研究中獲益。那麼，真實世界中，小細胞肺癌患者在目前臨床治療中是否也可以從免疫治療獲益呢？現今小細胞肺癌的主要免疫治療藥物：
CTLA-4抑制劑
第一個在SCLC開展研究的是CTLA-4抑制劑“伊匹木單抗（lpilimumab）”。2013年歐洲學者首先報道了lpilimumab聯合化療治療小細胞肺癌的臨床研究，結果顯示，該藥物聯合化療與單純化療相比，可以延長腫瘤的復發時間。但是，令人遺憾的是，在2016年公佈的進一步III期臨床研究結果，並沒有支持II期的研究結論。因此，目前還沒有足夠多的證據支持CTLA-4抑制劑聯合化療可以使小細胞肺癌患者獲益。
O藥（Opdivo-納武單抗）單藥或O藥聯合lpilimumab
Checmate-032研究是一項正在開展的I/II期開放性臨床研究，初步研究結果表明，入組SCLC隊列的216例一線或多線既往治療失敗的患者中，O藥單藥的ORR為11%，O藥聯合lpilimumab的ORR為25%，隨訪2年後，中位OS為7.9個月。而兩條生存曲線在隨訪2年後，都趨於平臺期，可見獲益病人可持續生存獲益。基於II期研究結果，繼續予O藥聯合lpilimumab方案進行III期研究。在ASCO2017年會上公佈了Checmate-032III期研究的最新進展，結果表明，O藥聯合lpilimumab可獲得較O藥單藥更高的ORR（23%vs11%）和OS（7.8個月vs4.1個月）。基於以上結果，NCCN指南推薦O藥聯合lpilimumab作為SCLC患者二線治療備選方案。但是需要特別提出的是，雖然數據表明了聯合用藥方案的療效，但聯合用藥的毒副作用很大，目前還沒有任何國家批准該方案。
K藥（Keytruda-派姆單抗）
2017年8月16日，JCO雜誌公佈了Keynote-028的一項IB期研究：即K藥用於廣泛期小細胞肺癌治療的臨床試驗數據。一共入組了24名PD-L1陽性的晚期小細胞肺癌患者接受K藥治療，平均隨訪了9.8個月，結果表明，ORR為35%，中位PFS僅1.9個月，中位OS為9.7個月，12個月的總生存率35.7%。但是該研究僅處於起步階段，從公佈的數據來看，PD-L1抗體治療SCLC具有良好的耐受性，單藥治療療效較高，但由於病例數較少，因此還是需要進一步探索的。
T藥（Tecentriq即Atezolizumab-阿替唑單抗）
T藥在實體腫瘤中的IA期研究中，也入組了SCLC的患者。研究結果顯示，藥物耐受性良好；在全組患者中，中位PFS可達1.5個月，中位OS可達5.9個月。在TC2/3或IC2/3亞組中，患者的中位OS可達20.1個月，該探索研究初步說明了T藥在SCLC治療中獲益的可能性。但最終結果還仍需進一步的研究。
總體而言，免疫治療在SCLC的領域已有了一定的探索。主要有以下四個特點（也可以說是不足之處）：
- 主要針對一線、二線及維持治療，主要針對廣泛期患者，對於侷限期的研究相對較少。
- 研究以聯合治療為主，包括與化療與靶向藥物的聯合等等。
- 有關Biomarkers研究以探索性研究為主，作為篩選標準的研究較少。
- 中國參與的相關研究比較有限（受藥物）。
SCLC的治療任重道遠，對於SCLC分子機制的研究和耐藥原因的探索，是突破SCLC治療的困境的基礎。至於哪些患者，能夠從免疫治療中獲益？SCLC的治療中聯合治療的最佳時機、理想模式是什麼？包括聯合藥物、用藥劑量、用藥時間等問題都需要未來進一步的研究來尋求答案。
但相信隨著臨床試驗數據的不斷豐富，臨床經驗的不斷積累，免疫治療必然會在不久的將來，在SCLC的治療中起到越來越重要的作用，成為臨床治療中醫務人員的選擇。
參考文獻
1. Marin R,Aleander L，Aleksandra S，etal. Phase III Randomized Trial of lpilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Rtoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol，34（31）；
2. Ott P，Felip E，Hiret S. OA05.01 Pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer:updated survival results from KEYNOTE 028. J Thorac Oncol，12（1）：1-10；
3. Evidence Builds for lmmunotherapy Combos in SCLC.onclive.com;
4. 趙瓊. 小細胞肺癌免疫治療的研究進展【J】.腫瘤學雜誌，23（9）：754-758。
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