平面生物鹼，顧名思義，就是沒有手性胺的生物鹼。其中包括我們所熟知從喜樹中分離獲得的著名抗癌藥物喜樹鹼，從黃連中提取得到的抗菌中藥小檗鹼，從白葉藤中提取得到的抗瘧藥物白葉藤鹼，以及從玫瑰樹皮和樹葉中提取的DNA拓撲異構酶抑制劑玫瑰樹鹼等。由於這些生物鹼具有多種重要的藥物活性，對於這類結構的分析和合成一直吸引著眾多化學家的關注。
圖1. 平面生物鹼
針對平面生物鹼的高效構建，華東師範大學姜雪峰課題組提出了“配體調控多樣性合成”的理念：選擇簡單易得的氮源原料，運用金屬催化過程中配體調控不同的、甚至完全相反的反應路徑，從而達到高效多樣性構建不同家族平面生物鹼的目標。2015年，該小組運用鄰碘苯胺、苯炔和一氧化碳三個組分有序調控環合方式，基於配體控制CO插入速率和氟鹽控制苯炔釋放速率兩個手段，高效的實現了菲啶酮和吖啶酮兩個家族骨架的多樣性構建（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14960-14964）。
2016年，該小組再次運用配體效應和導向效應協同“指揮”金配位，成功地實現了兩類不同取代的二氫喹啉（5位取代和7位取代）結構的選擇多樣性構建（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5218-52221）。
最近，他們運用配體調控策略再次實現呋喃並喹啉酮和吲哚並香豆素兩類結構的多樣性構建。作者通過對呋喃並喹啉酮和吲哚並香豆素這兩類看似不相干的骨架結構進行逆合成分析，發現了它們都具有共同的基元片段：2-羥基-2'-氨基二苯炔和羰基。假如能用這樣一個簡單底物選擇性插羰環合，就可以一步合成這樣兩類不同的結構。然而，由於炔烴的兩端一邊是苯胺取代、一邊是苯酚取代，這就產生了一個巨大的挑戰：面對兩種不同的配位位點、親核位點、環合位點、插羰位點，如何讓這個簡單底物按照意願有序地、選擇性地進行插羰環合？作者再次運用配體效應、配位電負性以及插羰速率的微小差別，大幅度的扭轉了反應途徑。
通過對催化劑以及配體效應的考察，發現使用平面剛性缺電性的1,10-菲囉啉二酮作為配體，可以實現“氧環合氮插羰”的途徑，獲得呋喃並喹啉酮結構；而使用大位阻富電性的雙齒膦dppm作為配體時，則實現“氮環合氧插羰”的途徑，選擇性獲得吲哚並香豆素結構。同時，這一模型還可適用於其他一系列親核試劑（羧基、氨基、酰胺、富電子芳烴等），非常高效的實現多種多並環結構生物鹼的多樣性合成。
這一工作最近發表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。
該論文作者為：Dong Ding, Guohao Zhu and Xuefeng Jiang
原文：
Ligand Controlled Pd(II)-Catalyzed Regiodivergent Carbonylation of Alkynes for Syntheses of Indolo[3,2-c]coumarins and Benzofuro[3,2-c]quinolinones
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201804788
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姜雪峰
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