人類歷史上的第一張“防癌護身符”

“你的HPV疫苗”，“不，是你的HPV疫苗”，其實在Dr.Why看來，好多年輕人都該去打HPV疫苗……什麼，不想打？連預防癌症的機會都不要啊？

HPV疫苗的出現，讓宮頸癌這個女性健康的第二大威脅，變成了人類歷史上第一種能夠預防的癌症，也可以算是功德無量了，而這一切，都發生在三十年的光陰裡。“人生五十年，如夢又似幻”，三十年也不過是彈指一揮間。

9價HPV疫苗，三針見效~

第一個發現螃蟹的人

這個故事，得從一位初生牛犢不怕虎的年輕科學家講起。

出生在1936年的德國，孩童時代就見證了毀天滅地的戰略轟炸和來自東方的紅色洪流，用現在的話來說，紐倫堡大學的年輕教授Harald zur Hausen投胎難度不算深淵級，也得有地獄級了，不過他在赴美留學時跟隨的恩師，病毒學大牛Henle夫婦卻是因納粹陰影逃往美國的……這就叫機緣巧合吧。

海外鍍金+名師光環，這位30多歲年輕教授的前途按說是一片光明，但他提出的觀點，卻讓許多同事嗤之以鼻：什麼？說宮頸癌不是因為單純皰疹病毒（HSV），而是因為人乳頭瘤病毒（HPV）導致？這傢伙瘋了吧。

揪出HPV的偵探zur Hausen教授，已經是耄耋之年的老人了

人類對宮頸癌病因的探索由來已久，早在1842年，意大利外科醫生Rigoni-Stern就注意到，宮頸癌在已婚女性、寡婦和妓女中的發病明顯多於未婚女性和修女，同是女性，能解釋發病率區別的因素一目瞭然——性接觸[1]。這其實也有點兒以史為鑑的意思，古羅馬和古希臘時期普遍認為，上天會以疾病作為懲罰性濫交者的手段，比如生殖器皰疹[2]。

20世紀初，科學家們證實，生殖器皰疹等疾病還真是通過性接觸傳播的[3]，而在宮頸癌患者體內，科學家檢測出了導致生殖器皰疹的HSV病毒抗體[4]。當時的流行病學數據也顯示，宮頸癌與性生活史關係密切[5]。

HSV→生殖器皰疹→宮頸癌的邏輯似乎是無懈可擊的了，可zur Hausen教授偏偏不這麼認為，他覺得找到HSV抗體並不能說明問題，如果HSV病毒只是剛好同時出現在宮頸癌患者體內呢？這證據鏈根本就不完善。

雖然不致癌，但HSV病毒導致的皮膚皰疹也挺討厭

不過懷疑畢竟是懷疑，還得拿真憑實據出來才行。1974年，zur Hausen教授使用DNA分子雜交技術，試圖弄清癌症患者組織活檢樣本中具體致病的病毒種類，但在宮頸癌中沒能找到HSV病毒的DNA[6]，看來科學界此前的種種探索完全落到了空處。

如果罪魁禍首不是HSV，那該是誰呢？Zur Hausen教授把目光放在了另一種常見的性傳播疾病——尖銳溼疣上，有同一時期的文獻報告了長期患尖銳溼疣的患者，溼疣最終惡變為鱗狀細胞癌[7]，而當時科研界已經發現，人體常見的足疣、扁平疣等皮膚病，是由HPV導致的。

如果尖銳溼疣的背後也是HPV，會不會正是它們導致了宮頸的癌變呢？

1980年，已經轉到弗賴堡大學任教的zur Hausen教授和同事共同確認，HPV 6型病毒可以導致尖銳溼疣[8]。而幾乎與此同時，病理學家們在已處於癌前非典型增生階段的宮頸上皮中發現了空泡細胞[9]，這些細胞中存在HPV病毒顆粒，意味著這些已經走上癌變道路的細胞，受到了HPV病毒的感染

HPV病毒被發現的亞型已經超過100種，和鼻咽癌、口腔癌等癌症也有一定關係

就差臨門一腳了：直接證實HPV病毒在宮頸癌中的存在。

1983年，zur Hausen教授帶領團隊在宮頸癌活檢樣本中檢出了HPV 11型病毒的存在，這篇論文被視為落實HPV致宮頸癌罪責的第一篇鐵證[12]，

而在探索HPV具體的致癌機制上，zur Hausen教授也是先行者，他1985年發表在《自然》上，證實HPV病毒的E6、E7基因與致癌關係密切的論文，為後來者的探索奠定了基礎[16]。

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zur Hausen教授破解了宮頸癌致病兇手的謎團，而作為一名病毒學家，他也深知疫苗才是抗擊HPV感染、防治宮頸癌最有效的手段[18]。科技發展這麼多年，科學家們已經不會像當年抗擊天花那樣直接種牛痘了，疫苗革命都掀起了三次了。

小時候怕打疫苗的可以舉個手……

減毒疫苗，是疫苗研發經常會走的一條路，比如麻疹疫苗就是將病毒毒性削弱而製成的，但放到防治HPV感染上就不那麼合適了。HPV感染本身導致的性傳播疾病並不可怕，病毒上的致癌蛋白E6、E7才是真正的殺招，它們進了人體，就能導致關鍵的抑癌基因p53和視網膜母細胞瘤（RB）基因失去作用[19-21]。

看來得另闢蹊徑，而不少科學家把希望放在了HPV病毒表面的衣殼蛋白L1和L2上。從結構分類來說，HPV病毒屬於二十面體病毒，而研究顯示，部分二十面體病毒的衣殼蛋白，可以組裝成與成熟病毒相似的類病毒顆粒（Virus-Like Particles，VLP）[22]。

用類病毒顆粒作為疫苗，可以一下子解決研發HPV疫苗的兩個難題：由於不攜帶致癌基因，VLP不會具備HPV的致癌性，而且與真正的病毒結構相似的VLP也具有抗原性，進入人體後足以激活免疫反應。

1991年，澳大利亞科學家Ian Frazer帶領的團隊最先發現，HPV 16型病毒的L1和L2蛋白共同存在時，可以在體外條件下組裝成VLP顆粒[23]，

不過，美國國立癌症研究院（NCI）的Douglas Lowy和John Schiller兩位科學家有驗證的辦法。Lowy在1980年設計了一套檢測方法，用於判斷結構與HPV極其相似的牛乳頭瘤狀病毒（BPV）感染的程度[24]，而BPV的疫苗和HPV可以說是同源，如果檢測證實疫苗有效，關鍵的步驟就可以用回到HPV疫苗研發上。

其實可以把Lowy和Schiller兩位做成門神，掛在婦科病房裡面供著……

這種思路的確奏效：由昆蟲細胞合成BPV病毒的衣殼蛋白L1後，將含有L1蛋白的溶液注射到兔子身上時，蛋白自組裝形成的VLP顆粒，誘導兔子體內產生了強烈的免疫應答，實驗組兔子體內的BPV抗體是注射前的1000倍[25]！

然而將這種思路套用回HPV疫苗的研發時，Lowy和Schiller遇到了一個意料之外的問題：HPV病毒的L1蛋白並沒有乖乖聽話，在體外條件下組裝成VLP顆粒的效率極低，這讓兩人一時大傷腦筋，難道BPV和HPV還有不一樣之處，思路移植回來就用不了？畢竟低效率就意味著製備疫苗將極其困難。

但仔細分析一番之後，Lowy和Schiller發現不是思路的錯，而是他們使用的，來自zur Hausen教授分離出的HPV 16型病毒有問題，編碼L1病毒的基因出現了一個小小的鹼基突變，導致蛋白結構變化，所以才無法完成自組裝[26]。

解決了這個制約疫苗製備效率的關鍵性問題後，Lowy和Schiller開始了推銷之路，希望能有知名藥企採納他們的思路開發HPV疫苗，但由於藥企對他們尚不成熟的方案抱有疑慮，兩人不斷碰壁。

這種時候，就該出現貴人相助了，而這位貴人可以說是人類疫苗研發史上的無冕之王——一生研發了40餘種疫苗，包括乙肝、麻疹、腦膜炎等多種法定注射疫苗的Maurice Hilleman，當時他是默沙東的疫苗研發部門領導人。

有科學家認為，一生低調的Maurice Hilleman，對人類健康的貢獻是他人望塵莫及的

在Stanley Plotkin所著的《疫苗研發史》一書中，Lowy和Schiller回憶，當時與Hilleman見面時，Hilleman當場就斷定這一思路能成功，而且默沙東有能力製成這種疫苗[27-28]。此後MedImmune公司也找上門來，希望使用Lowy和Schiller的思路進行疫苗開發，兩家公司開始並駕齊驅的競爭。

2002年和2004年，默沙東和接手了MedImmune疫苗研發項目的葛蘭素史克分別報告了HPV 16型疫苗[29]和HPV 16/18型二價疫苗[30]，在預防這兩種最高危HPV病毒方面的可喜效果，這兩種疫苗，就是今天佳達修（Gardisil）和卉妍康（Cervarix）的早期版本，它們分別在2006和2009年被批准上市。

由於需求有限，葛蘭素史克在2016年將卉妍康撤出了美國市場，但全球各地仍在銷售

當然，Lowy和Schiller兩位科學家的傑出貢獻沒有被遺忘，他們在去年獲得了有“諾獎風向標”之稱的拉斯克獎[31]，但在獲獎感言中，兩人幾乎是異口同聲地表示，時勢造英雄，獲獎更應該被視為科學界對宮頸癌防治巨大成就的肯定。

也許他們說的沒錯。

遲來的護身符

“正義可能會遲到，但永遠不會缺席。”“可遲到的正義還算正義嗎？”

這一問一答，放到HPV疫苗走進中國的道路上，似乎也挺合適。雖然FDA早在2006年就批准了佳達修的上市，但第一針HPV疫苗真正在中國大陸打出時，卻已經是2017年7月31日……所以才有了一度火熱的“去香港打疫苗”的做法。

遲到的11年，讓中國變成了全球宮頸癌發病第二多的國家

從乙肝疫苗面世到實現兒童免費接種，中國用了23年，那麼HPV疫苗又需要多久呢？

對於這11年的耽擱，中國醫學科學院腫瘤研究所流行病學研究室主任喬友林教授一直深表遺憾。作為國內的宮頸癌防治專家，喬教授參與了高危HPV亞型DNA檢測方法的開發和試驗[33-34]，他問出了一個很關鍵的問題：

“在等待中，有多少人會感染HPV病毒？”

如果按新生兒人數推算年齡適合接種疫苗的女性人數，疫苗每推遲一年進入中國，就會使數百萬女性脫離接種的最佳年齡段，而11年……其實在宮頸癌疫苗臨床試驗的過程中，已經考慮到了人種差異，試驗中包括了不同國家和不同人種的受試者，但FDA認可的結果，CFDA卻不認可，專家們又有什麼辦法呢？

另外一個關鍵的制約因素……雖然說談錢傷感情，但HPV疫苗三針一兩千元的花費，也不是人人都能接受。而在澳大利亞，9價HPV疫苗被列入國家級免疫計劃，全國12-13歲的男孩女孩可以免費注射，這使澳洲18-22歲女性的HPV感染率從22.7%驟降至1.1%[35]，雄心勃勃的澳洲人已經喊出了根除宮頸癌的口號。

而中國的狀況，真的讓人憂心忡忡。疫苗量不足，公眾的防癌意識欠缺，9價疫苗姍姍來遲……我們離真正防住人類歷史上第一種能防的癌症，還有多遠呢？

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