1963年2月20日生於天津北辰區，父親為軍人，四歲時舉家進京，就讀北京良鄉小學，北京豐臺三小，小學頭三年就讀於北京郊區一農村小學，後以北京重點中學12中錄取最低線的分數考入該校。
1993年崔永元開始進入《東方時空》。1995年策劃《東方時空》的特別節目《真實再現》。1996年4月28日開始做《東方時空》的週日版特別節目《實話實說》，主持人身份嶄露頭角，大受歡迎。
1998年正式調入中央電視臺。他睿智、幽默，傳遞出了多種聲音，展示了多元化的視角，倡導一種寬容理解的真誠對話氣氛，給當時“一本正經”的電視屏幕帶來了極大的活力。
1999年時，中國國內電視媒體紛紛效仿崔永元的《實話實說》節目形式，逐步導致全中國電視觀眾對《實話實說》電視節目的要求不斷提升，最終此節目的收視率慢慢下降，儘管崔永元已經使出渾身解數，但是依然未能穩固住收視率，這讓崔永元感覺到前所未有的焦慮和危機。2000年主持了中央電視臺春節聯歡晚會。
2001年時，沉重的工作精神壓力，導致崔永元已經從睡眠障礙發展到嚴重的精神抑鬱症，而過多服用鎮靜類藥物後，他的身體已經產生了抗體。
2002年崔永元出書《不過如此》，成為暢銷書目。2002年崔永元突然離開《實話實說》，之後人們才知道原因是他得了重度抑鬱症。走出抑鬱症陰影的崔永元曾在接受央視《人物》欄目專訪時，自曝得重度抑鬱症時，每天都在想著自殺。
2003年7月崔永元開始主持新節目《小崔說事》。2004年4月3日，崔永元積數年心血創制的新欄目《電影傳奇》開播，內容涉及150部老電影。崔永元在節目中既是主持人，又是主要演員，既講故事又演故事，同時又監製推出了老電影歌曲聯唱專輯《寧死不屈》。
2006年，崔永元的病症得到緩解康復。
2010年擔任紀錄片《我的抗戰》總策劃。2012年4月14日，崔永元主持的第一期《謝天謝地，你來啦》開播。2011年9月27日，“崔永元·新銳導演計劃”在京啟動，賈樟柯、張猛等導演也到場助陣。
2012年9月28日，崔永元和周立波主持的《小崔說立波秀》在中央電視臺財經頻道播出從9月28日開始每晚21:20在CCTV-2十日連播。
2013年9月19日崔永元錄製《謝天謝地，你來啦》，這是他在央視的最後一場節目錄制，已向央視遞交辭呈的他給現場觀眾三鞠躬，去意已決，10月20日崔永元徹底辦完離職手續，成立“崔永元工作室”，建立自己的團隊，打造頗具個人風格的節目，掛靠中國國際電視總公司，晚9時，從美國歸來的崔永元舉行媒體說明會，就公眾普遍關心的“離職央視”、“赴美調查轉基因產品”、“與方舟子的微博鬥爭”等問題回答了在場多家媒體的提問。他此次自費50萬前往日本、美國等地調查轉基因產品的安全問題，並準備將拍攝的素材和獲得的資料製成紀錄片發佈。
2013年10月22日晚，在微博中透露自己已經到達美國，調查轉基因之旅，就此開始。
2013年10月27日，崔永元已確認加盟河南衛視，與臺灣著名漫畫家蔡志忠、著名文化學者錢文忠一起擔任《成語英雄》節目中的嘉賓。2013年11月21日，在河南衛視錄製《成語英雄》，擔任“成語先生”，透露自己將離開央視到中國傳媒大學工作。
2013年12月16日凌晨、知名娛樂博主“長春國貿”在博客中爆料，崔永元已於12月6日正式從央視離職，工作關係已經調到了中國傳媒大學，崔永元有望於2014年年初正式授課教學，12月17日，崔永元在其認證的微博上承認已正式離開央視，入職中國傳媒大學任教。
2014年7月25日晚，崔永元透露，自己有意加盟《老男孩》的出品方儒意影業，轉型做監製，為年輕導演鋪路。
2014年10月28日晚，崔永元在微博上轉發媒體報道，確認將主持東方衛視的一檔“別具個人風格的新聞節目《東方風雲匯》”。崔永元介紹，《東方風雲匯》更像是一檔“新聞解讀”類型的節目，會有“自己的解讀風格”，“做大家看得懂的新聞”。
2015年1月1日，崔永元新節目《東方眼》於東方衛視正式播出。
2015年3月25日，由崔永元團隊和東方衛視中心聯合創制的中國首檔社交類談話節目《東方眼》停播。
成立於2012年的中國傳媒大學崔永元口述歷史研究中心，2015年12月13日起正式面向公眾免費開放（須預約）。該研究中心以白天是博物館，晚上是自習室的“朝館夕室”的模式開放。同時，崔永元拋出了一則重磅消息——明年他將開始帶研究生。他帶研究生有個特點：所有的書都是我幫你們買，然後帶你們周遊世界。
2012年開始，崔永元多次主持民間藝人孫恆主持策劃的打工春晚。
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