我們稱之為雙功能免疫療法融合蛋白，是因為M7824的一端是識別結合PD-L1的抗體(M7824的PD-L1部分是基於Avelumab開發的)，另一端是靶向TGF-β的受體，能夠同時阻斷相互獨立又彼此互補的PD-L1通路和TGF-β通路，進而促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。
非小細胞肺癌NSCLC
HPV相關癌症
試驗結果表明M7824在所有劑量水平中均有療效：1例宮頸癌患者(HPV感染陽性)達獲得完全緩解(M7824，10mg/kg)，由於不良反應，患者在第10.5個月時停藥，但臨床上仍表現為持續緩解；1例具有微衛星錯配修復缺陷的胰腺癌患者，在第4.5個月獲得部分緩解(影像學觀察到的病灶縮小30%以上)，腫瘤標誌物表現持續下降，第10.5個月出現病情進展(M7824，3mg/kg)；1例發生肝轉移的HPV陽性的肛門癌患者，獲得部分緩解(M7824，0.3-10mg/kg)；1例HPV感染狀態未知的宮頸癌患者，獲得部分緩解(M7824，20mg/kg)；
獨立且互補的免疫抑制作用
人類乳頭狀瘤病毒是一系列相關病毒，已公開發表的有200多種類型能夠影響身體的不同區域。據報道，這些類型中約有40種影響生殖器，因為其通常是通過性行為發生感染，包括宮頸癌、肛門癌、外陰癌、陰道癌、陰莖癌、口腔癌和喉癌。
此外，值得注意的是，HPV相關的癌症通常在HPV暴露後數年發展，病毒通常潛伏在病人身上，HPV與HPV相關癌症的發展和致病性尚不清楚。目前不可能預測哪些感染者會發展HPV相關癌症，哪些不會。而且目前也沒有測試來確定一個人的HPV“狀態”。儘管有篩查測試可用，但這些設計僅僅是為了篩查宮頸癌。
且HPV相關的癌症通常無法治癒，通過標準療法無法改善。而M7824的臨床試驗正是通過打開這類患者自身的免疫系統對抗並縮小腫瘤。
M7824是由靶向人PD-L1的單克隆抗體組成的融合蛋白。PD-1是在T細胞上發現的受體蛋白。當它與PD-L1結合時，阻斷T細胞應答。這一監管機制旨在保護健康的細胞免受破壞。而腫瘤細胞通過過度表達PD-L1，使其與活化的T細胞表面上的活性PD-1結合，進而抑制T細胞的細胞毒性作用，使這些失活的T細胞留在腫瘤微環境中。M7824的抗體部分則是通過結合腫瘤表面上的PD-L1受體，這樣只留下激活的T細胞對癌細胞發起攻擊。
另外，M7824也具有人TGF-β受體II的胞外結構域，而TGF-β作為腫瘤先天免疫的關鍵已經被廣泛接受了，TGF-β信號傳導具有腫瘤抑制和致癌活性，腫瘤細胞通常不會激活或異常調節來自這個信號級聯的成分的表達；與PD-L1抗體融合的TGF-β“trap”捕獲TGF-β分子，且該分子不允許腫瘤微環境內相關的錯誤信號過程。
TGF-β信號通路以及過表達與HPV癌症顯著相關。僅憑一己之力，這些免疫療法收效甚微，但相輔相成，他們的互補作用令腫瘤研究人員相當興奮。
參考出處：
https://www.labroots.com/trending/cancer/8823/novel-pd-l1-tgf-fusion-protein-hpv-associated-cancers-enters-phase-ii-clinical-trial
https://finance.yahoo.com/news/merck-data-asco-2018-showcase-042300435.html
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.long
https://ccr.cancer.gov/news/article/clinical-trial-tests-first-in-class-bifunctional-immunotherapy-drug-in-hpv-associated-cancers
DOI: 10.1126/scitranslmed.aan5488
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