心臟衰老相關疾病的發生發展機制
Mechanisms of development of cardiac aging related heart diseases
劉雯雯 劉梅林
作者單位：100034 北京大學第一醫院老年內科
通訊作者：劉梅林，電子信箱：liumeilin@hotmail.com
研究表明，超過70%的65歲以上的老年人合併兩種以上慢性疾病，如心臟病、糖尿病、關節炎、腫瘤和卒中等。此外，需要特殊照料的高齡老年人口的激增，給國家和家庭帶來嚴峻挑戰[1]。研究衰老相關疾病發生、發展機制，探索應對措施，對減輕我國突出的老齡化負擔尤為重要。
衰老是一個複雜的損傷修復失衡的病理生理過程，涉及氧化應激產物增多、幹細胞耗竭、細胞間通訊變化、基因穩定性降低、端粒消減、表觀遺傳學改變、蛋白內穩態消失、營養代謝失調和線粒體功能障礙等多種機制，包括了從微觀到宏觀分子、細胞、組織和器官四個層面的變化[2]。增齡是許多疾病的共同危險因素，其中心血管疾病成為影響老年健康和預期壽命的關鍵問題[3-6]。心臟衰老是其結構、功能、細胞和分子水平變化的過程，突出表現在心肌肥大、纖維化、錯誤摺疊蛋白堆積、線粒體功能失調、鈣通道活性降低和交感神經活性增強等方面，因此增齡是心力衰竭(心衰)和心房顫動(房顫)的重要危險因素[7-8]。本文對心臟衰老的特點、增齡對心衰和房顫的影響機制進行綜述。
心臟功能改變
1收縮功能
左心室射血分數是評價心室收縮功能的重要指標。隨著年齡的增長，雖然左心室射血分數減低不明顯，但心臟的收縮功能降低[9]，運動時所能達到的最大心率和最大射血分數下降，即心臟老化導致心力儲備能力減退。此外，隨著年齡增長，全身血管硬化、主動脈和外周血管彈性下降、順應性降低、心臟後負荷增加均可導致左心室收縮功能減退，促進了心衰的發生和進展[10]。
2舒張功能
增齡過程中心功能衰減的突出表現是左心室舒張功能的下降[7]。評價心室舒張功能的重要指標是左心室舒張早期被動充盈血流峰速度與舒張晚期主動充盈血流峰速度的比值(E/A)，正常值為E/A>1，隨著年齡的增長此比值逐漸下降。心室充盈延遲導致心房血液瀦留，引發心房擴大，進而誘發或加重房顫[11]。流行病學研究顯示，左心室射血分數保留的心臟舒張功能不全(射血分數保留的心衰)與增齡顯著相關，隨著心臟舒張功能的減退，心衰的症狀也逐漸加重[12]。
3電生理功能
竇房結起搏細胞的老化是引發心臟電生理功能減退的重要原因。老年患者竇房結功能紊亂的主要症狀為心悸、頭暈和暈厥[13]。心肌組織重構會影響心臟電傳導系統，如房室結、希氏束、束支和浦肯野纖維的功能，從而引起心房和心室去極化和復極化的異常。增齡相關的心電圖變化主要體現為P波增寬，P-R間期和Q-T間期延長，QRS和T波電壓變小及電軸左偏[14]。由於發生心動過緩和嚴重傳導阻滯的老年人明顯增多，需要接受心臟起搏器治療的患者多見於65歲以上的老年人。老年人電生理功能異常引發的心律失常以房顫最為多見，其心房收縮力的降低導致心室充盈量減少，加重心衰[11]。
心臟結構變化
1心室結構
臨床研究顯示左室肥大與增齡顯著相關[9]。增齡相關的心室結構變化是心肌細胞體積增大導致的左室壁厚度增加。左室肥大是心臟衰老時心肌細胞損失的代償反應[15]。目前尚未明確左心室質量變化與增齡是否相關，但心室肥大常伴左室舒張末期容積減少，質量/體積比值增大[16-17]。年齡相關的左室肥大為非對稱性向心性肥大，進而發生心肌纖維化、心肌萎縮、心律失常和終末期心衰等[18]。
2心房結構
心臟衰老時心房結構的重構表現為心肌細胞肥大和內徑增加。研究顯示左心房擴張與房顫的發生密切相關[19]。增齡相關的左室向心性肥大和左心房擴張之間相互影響，是老年射血分數保留的心衰和房顫形成的重要病理機制，也是舒張功能不全的心衰患者常合併房顫的主要原因[20]。
心臟亞細胞結構變化
1纖維化
維持心肌結構穩定的心肌細胞外基質的成分會隨著心臟衰老而改變，表現為纖維化總量的增多和膠原纖維種類的改變。增齡相關的成纖維細胞增殖和膠原蛋白的沉積累及竇房結、房室結、希氏束和左束支[21]，可誘發房顫；而左室心肌細胞纖維化導致心臟舒張功能減退，引發心力衰竭。左室射血分數保留的心衰患者心肌纖維化程度越高其心臟舒張功能減退越嚴重，心肌纖維化相關的生物標誌物，如Ⅰ型前膠原羧基端肽(PICP)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)和轉化生長因子β1(TGFβ1)等，可能比B型利鈉肽對心衰嚴重程度的評估更準確[22]。心肌纖維化程度與房顫的類型有關，與陣發房顫患者相比，持續性或永久房顫患者的心肌纖維化改變更明顯[23]。
2澱粉樣變
不穩定蛋白的錯誤摺疊導致衰老的心肌細胞出現澱粉樣物質的沉積，使心衰進一步惡化[24-25]。心肌澱粉樣物質的浸潤稱為老年系統性澱粉樣變。研究顯示，1/3的系統性澱粉樣變患者合併心臟電傳導異常，包括房顫、房室傳導阻滯和左束支阻滯[26]。心房和心室肌細胞均可出現澱粉樣物質沉積，孤立性心房澱粉樣變的發生率高於系統性澱粉樣變。心房肌細胞產生的心房肽促進澱粉樣物質沉積於心房導致，孤立性心房澱粉樣變，房顫患者心房肽源性澱粉樣變的數量多於竇性節律的患者[27]，心肌細胞澱粉樣變可能增加房顫的易感性。
3線粒體功能失調
線粒體是細胞能量ATP的主要合成場所，由於心肌細胞耗能較多，線粒體功能的失調對心肌細胞存活和功能影響重大。線粒體DNA(mtDNA)位於線粒體內膜，毗鄰氧化呼吸鏈，缺少組蛋白保護，損傷修復能力有限。線粒體是細胞內氧化自由基(ROS)產生的主要場所，過剩的ROS易致mtDNA突變，引發線粒體功能紊亂，加速心肌衰老進程[28]。持續房顫患者的氧化應激相關生物標誌物水平較高[29]。除了ROS理論，線粒體功能紊亂促進細胞和器官衰老機制還包括克隆性增殖能力提高mtDNA突變達到一定拷貝數才引起表型變化、自噬增強、分裂/融合失衡等[30]。去乙酰化酶(Sirtuin)是一組結構保守的脫乙酰基蛋白，共有7個同源蛋白sirtuin1-7(SIRT1-7)，SIRT3-5侷限在線粒體內。線粒體SIRT3影響線粒體ATP的產生、ROS的解毒、分裂-融合平衡、營養物質氧化、未摺疊蛋白反應，隨增齡SIRT3的合成和穩定性降低，導致線粒體功能失調。研究顯示SIRT3基因敲除小鼠(SIRT3KO)比野生型小鼠心肌肥大和心衰進程加速更明顯[31]。
4端粒消減
端粒縮短與DNA丟失是細胞的生理過程。當端粒縮短至不能維持穩定的遺傳時，細胞將失去增殖能力進入衰老階段。因此，端粒被喻為細胞壽命的生物鐘。心肌細胞衰老與端粒DNA複製受阻密切相關。端粒蛋白複合體對端粒長度的調控、保護端粒免於核酸酶降解、調節端粒DNA損傷應答、招募端粒複製加工相關因子等方面發揮著重要作用。研究顯示心肌細胞端粒縮短影響左室肥大的進展[32]，端粒的長度與缺血性心衰患者的臨床結局(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中)相關[33] 。研究尚未發現心房肌細胞端粒長度與房顫相關[34]。
5鈣通道活性降低
鈣通道是鈣離子流正常釋放的保障，是維持心肌電生理正常功能的基礎。增齡相關的線粒體功能失調使肌漿網ATP依賴鈣離子泵(SERCA)受到氧化應激產物的損傷，導致鈣離子釋放受阻。隨著年齡增長，SERCA活性降低，心肌細胞舒張期延遲導致心臟舒張功能減退[35]。當心肌膜電位去極化時，鈣離子通過肌漿網L型鈣通道進入細胞，引發心肌細胞收縮。儘管L型鈣通道的密度不受增齡影響，但功能隨心臟老化逐漸下降，表現為鈣離子動作電位幅度降低和通道失活減慢[36]。鈣通道蛋白受鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)磷酸化調節，心肌衰老時CaMKⅡ和調控CaMKⅡ磷酸化的蛋白表達減少[37]，導致心肌細胞收縮功能異常，使心衰加重。慢性房顫患者的心房肌細胞L型鈣通道的密度降低[38]，鈣離子釋放異常是房顫發生的重要電重構機制[39]。
交感神經活性變化
以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和β腎上腺素為基礎的交感神經活性的增加引發心臟重構，促進心臟衰老[40]。
1RAAS系統
研究表明長期暴露於血管緊張素Ⅱ環境的心肌細胞的ROS水平和纖維化程度會逐漸升高。血管緊張素Ⅱ干預的心臟與衰老心臟具有相似的變化，表現為心肌肥大、纖維化和舒張功能減退[41]。血管緊張素轉換酶抑制劑和Ⅰ型血管緊張素受體抑制劑的使用可減少心肌細胞線粒體和細胞總ROS的產生，降低心肌纖維化程度，延緩心臟衰老相關疾病的發生和進展[41]，因此監測心衰患者血清RAAS水平有助於個體化治療[42]。激活的RAAS可能通過增加氧化應激反應導致離子通道改變，促進房顫的發生[7]。
2交感神經系統
循環中的兒茶酚胺水平隨年齡增長而升高，導致細胞膜β腎上腺素受體不足，使老年人腎上腺素反應性下降，稱作β腎上腺素脫敏現象[43]。β腎上腺素反應的長期激活可引發ROS積聚，導致心臟損傷[41]。心衰早期心肌收縮力下降，機體兒茶酚胺水平代償性升高，交感神經系統活性增強，以維持正常的心輸出量。隨著循環中兒茶酚胺水平的進一步升高，出現β腎上腺素脫敏，超過了心臟代償收縮的能力，進而發生心衰[44]。臨床研究已證實，β受體阻滯劑的應用可改善心衰患者的遠期預後。β腎上腺素脫敏對房顫的影響尚不明確，但研究顯示交感神經系統的激活與術後房顫的發生有關[45]（
表1 心臟衰老相關疾病的特徵和機制
小結
衰老是增齡相關疾病的共同危險因素。由於現有研究技術和倫理限制，對心臟衰老分子機制的研究多侷限於動物模型。臨床相關性分析和臨床干預研究有助於對人類心臟衰老機制的進一步探索。在研究心臟衰老發生機制、探索應對心臟老化疾病策略的同時，應對老年患者的整體狀況進行綜合管理，以改善老年人的生活質量和預期壽命。
參考文獻
[1]FontanaL,KennedyBK,LongoVD, et al. Medical research: treat ageing[J]. Nature, 2014, 511(7510): 405-407.
[2]Lopez-OtinC,BlascoMA,PartridgeL, et al. The hallmarks of aging[J]. Cell, 2013, 153(6): 1194-1217.
[3]KovacicJC,MorenoP,NabelEG, et al. Cellular senescence, vascular disease, and aging: part 1 of a 2-part review: clinical vascular disease in the elderly[J]. Circulation, 2011, 123(17): 1900-1910.
[4]KullerLH,LopezOL,MackeyRH, et al. Subclinical cardiovascular disease and death, dementia, and coronary heart disease in patients 80＋ years[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67(9): 1013-1022.
[5]NewmanAB,NaydeckBL,IvesDG, et al. Coronary artery calcium, carotid artery wall thickness, and cardiovascular disease outcomes in adults 70 to 99 years old[J]. Am J Cardiol, 2008, 101(2): 186-192.
[6]CamiciGG,SavareseG,AkhmedovA, et al. Molecular mechanism of endothelial and vascular aging: implications for cardiovascular disease[J]. Eur Heart J, 2015, 36(48): 3392-3403.
[7]SteenmanM,LandeG. Cardiac aging and heart disease in humans[J]. Biophys Rev, 2017, 9(2): 131-137.
[8]ShirakabeA,IkedaY,SciarrettaS, et al. Aging and Autophagy in the Heart[J]. Circ Res, 2016, 118(10): 1563-1576.
[9]LakattaEG,LevyD. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part Ⅱ：the aging heart in health: links to heart disease[J]. Circulation, 2003, 107(2): 346-354.
[10]WohlfahrtP,RedfieldMM,MelenovskyV, et al. Impact of chronic changes in arterial compliance and resistance on left ventricular ageing in humans[J]. Eur J Heart Fail, 2015, 17(1): 27-34.
[11]KellerKM,HowlettSE. Sex Differences in the Biology and Pathology of the Aging Heart[J]. Can J Cardiol, 2016, 32(9): 1065-1073.
[12]DesaiA,FangJC. Heart failure with preserved ejection fraction: hypertension, diabetes, obesity/sleep apnea, and hypertrophic and infiltrative cardiomyopathy[J]. Heart Fail Clin, 2008, 4(1): 87-97.
[13]JonesSA. Ageing to arrhythmias: conundrums of connections in the ageing heart[J]. J Pharm Pharmacol, 2006, 58(12): 1571-1576.
[14]StraitJB,LakattaEG. Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure[J]. Heart Fail Clin, 2012, 8(1): 143-164.
[15]OlivettiG,MelissariM,CapassoJM, et al. Cardiomyopathy of the aging human heart. Myocyte loss and reactive cellular hypertrophy[J]. Circ Res, 1991, 68(6): 1560-1568.
[16]ChengS,FernandesVR,BluemkeDA, et al. Age-related left ventricular remodeling and associated risk for cardiovascular outcomes: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J]. Circ Cardiovasc Imaging, 2009, 2(3): 191-198.
[17]AkashevaDU,PlokhovaEV,TkachevaON, et al. Age-Related Left Ventricular Changes and Their Association with Leukocyte Telomere Length in Healthy People[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0135883.
[18]RockeyDC,BellPD,HillJA. Fibrosis--a common pathway to organ injury and failure[J]. N Engl J Med, 2015, 372(1): 1138-1149.
[19]LamCS,RienstraM,TayWT, et al. Atrial Fibrillation in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Association With Exercise Capacity, Left Ventricular Filling Pressures, Natriuretic Peptides, and Left Atrial Volume[J]. JACC Heart Fail, 2017, 5(2): 92-98.
[20]SanthanakrishnanR,WangN,LarsonMG, et al. Atrial Fibrillation Begets Heart Failure and Vice Versa: Temporal Associations and Differences in Preserved Versus Reduced Ejection Fraction[J]. Circulation, 2016, 133(5): 484-492.
[21]SongY,YaoQ,ZhuJ, et al. Age-related variation in the interstitial tissues of the cardiac conduction system; and autopsy study of 230 Han Chinese[J]. Forensic Sci Int, 1999, 104(2-3): 133-142.
[22]MartosR,BaughJ,LedwidgeM, et al. Diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use of markers of collagen turnover[J]. Eur J Heart Fail, 2009, 11(2): 191-197.
[23]DzeshkaMS,LipGY,SnezhitskiyV, et al. Cardiac Fibrosis in Patients With Atrial Fibrillation: Mechanisms and Clinical Implications[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 66(8): 943-959.
[24]ChungCM,ConnorsLH,BensonMD, et al. Biophysical analysis of normal transthyretin: implications for fibril formation in senile systemic amyloidosis[J]. Amyloid, 2001, 8(2): 75-83.
[25]NgB,ConnorsLH,DavidoffR, et al. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis[J]. Arch Intern Med, 2005, 165(12): 1425-1429.
[26]RapezziC,MerliniG,QuartaCC, et al. Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types[J]. Circulation, 2009, 120(13): 1203-1212.
[27]RockenC,PetersB,JuenemannG, et al. Atrial amyloidosis: an arrhythmogenic substrate for persistent atrial fibrillation[J]. Circulation, 2002, 106(16): 2091-2097.
[28]OyewoleAO,Birch-MachinMA. Mitochondria-targeted antioxi-dants[J]. FASEB J, 2015, 29(12): 4766-4771.
[29]NeumanRB,BloomHL,ShukrullahI, et al. Oxidative stress markers are associated with persistent atrial fibrillation[J]. Clin Chem, 2007, 53(9): 1652-1657.
[30]PayneBA,ChinneryPF. Mitochondrial dysfunction in aging: Much progress but many unresolved questions[J]. Biochim Biophys Acta, 2015, 1847(11): 1347-1353.
[31]McDonnellE,PetersonBS,BomzeHM, et al. SIRT3 regulates progression and development of diseases of aging[J]. Trends Endocrinol Metab, 2015, 26(9): 486-492.
[32]CroninK,JacksonDS,DunphyJE. Changing bursting strength and collagen content of the healing colon[J]. Surg Gynecol Obstet, 1968, 126: 747-753.
[33]HaverVG,Mateo LeachI,KjekshusJ, et al. Telomere length and outcomes in ischaemic heart failure: data from the COntrolled ROsuvastatin multiNAtional Trial in Heart Failure (CORONA)[J]. Eur J Heart Fail, 2015, 17(3): 313-319.
[34]RobertsJD,DewlandTA,LongoriaJ, et al. Telomere length and the risk of atrial fibrillation: insights into the role of biological versus chronological aging[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014, 7(6): 1026-1032.
[35]BabusikovaE,LehotskyJ,DobrotaD, et al. Age-associated changes in Ca(2＋)-ATPase and oxidative damage in sarcoplasmic reticulum of rat heart[J]. Physiol Res, 2012, 61(5): 453-460.
[36]FeridooniHA,DibbKM,HowlettSE. How cardiomyocyte excitation, calcium release and contraction become altered with age[J]. J Mol Cell Cardiol, 2015, 83: 62-72.
[37]XuA,NarayananN. Effects of aging on sarcoplasmic reticulum Ca2＋-cycling proteins and their phosphorylation in rat myocardium[J]. Am J Physiol1998, 275(6Pt 2): H2087-2094.
[38]Van WagonerDR,PondAL,LamorgeseM, et al.Atrial L-type Ca2＋ currents and human atrial fibrillation[J]. Circ Res, 1999, 85: 428-436.
[39]AndradeJ,KhairyP,DobrevD, et al. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms[J]. Circ Res, 2014, 114(9): 1453-1468.
[40]ChiaoYA,RabinovitchPS. The Aging Heart[J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2015, 5(9): a025148.
[41]DaiDF,ChenT,JohnsonSC, et al. Cardiac aging: from molecular mechanisms to significance in human health and disease[J]. Antioxid Redox Signal, 2012, 16(12): 1492-1526.
[42]EmdinM,FatiniC,MirizziG, et al. Biomarkers of activation of renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure: how useful, how feasible？[J]. Clin Chim Acta, 2015, 443: 85-93.
[43]FerraraN,KomiciK,CorbiG, et al. beta-adrenergic receptor responsiveness in aging heart and clinical implications[J]. Front Physiol, 2014, 4: 396.
[44]NajafiA,SequeiraV,KusterDW, et al. beta-adrenergic receptor signalling and its functional consequences in the diseased heart[J]. Eur J Clin Invest, 2016, 46(4): 362-374.
[45]MaesenB,NijsJ,MaessenJ, et al. Post-operative atrial fibrillation: a maze of mechanisms[J]. Europace, 2012, 14(2): 159-174.
本文來源：劉雯雯, 劉梅林. 心臟衰老相關疾病的發生發展機制[J]. 中國心血管雜誌, 2018, 23(4): 347-350.