“超級毒王”蝙蝠，一個萌萌噠卻開了掛的哺乳動物。
身上能攜帶超過 170 多種兇險無比的病毒，如狂犬病毒、埃博拉病毒、SARS病毒、MERS病毒等，但它自己卻 “百毒不侵”…
它們為什麼攜帶大量劇毒卻免受其害？
人類能否可以從蝙蝠身上找到對付多種病毒的普適性思路？
北京時間3月31日，清華大學結構生物學高精尖創新中心、杜克-新加坡國立大學醫學院、中國疾控中心、中科院動物研究所、美國杜克大學的研究團隊聯合在論文預印本網站BioRxiv在線發表了一項最新研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。
研究團隊採用一種比較“笨”的方法，對蝙蝠細胞的兩萬多個基因挨個進行篩查，確定了數十個病毒複製所依賴的關鍵蝙蝠基因，最後發現一個共同的新宿主基因：MTHFD1。
更令人驚喜的是，研究團隊最終發現宿主蛋白MTHFD1的抑制劑carolacton可有效抑制新冠病毒複製。
這項研究和其他新冠病毒的藥物研究思路非常不同，直接把目標定在了找到大多數病毒的“解藥”上。清華大學主導的這項研究也不是專門為了針對COVID-19，而是好奇得想解開“為啥蝙蝠百毒不侵”的謎團，順帶把COVID-19也給解決了……
從SARS、埃博拉到2019年的新冠肺炎，病毒引起的傳染性疾病一直嚴重危害全人類健康，痛定思痛，我們深刻體會到當務之急是對於廣譜的抗病毒藥物的研發。
傳統的抗病毒藥物以病毒蛋白作為靶點，它們在應對不斷出現的多種不同類別的病毒時很難發揮作用，而且病毒也很容易通過突變自身基因而產生耐藥性。
由於多種病毒在細胞內複製需要很多共同的宿主蛋白才能完成複製週期，所以有沒可能開發一種光譜性藥物，能同時抵抗多種兇殘的病毒？
這似乎可以從蝙蝠身上找到答案。
6500萬年前，一場地球浩劫導致了恐龍的大滅絕，而蝙蝠倖存了下來。
沒點看家本領怎麼行？
諸多證據支持蝙蝠是人類史上幾次大規模致病病毒的共同天然宿主，病毒從蝙蝠到某個中間宿主傳播最導致疫情大爆發。
為什麼蝙蝠能跟170多種劇毒和諧生存？
1. 蝙蝠是唯一會持續飛行的哺乳動物，飛行造成它的基因跟其他哺乳動物或人都不同，這個基因決定它的免疫通路會保持一定量的防禦狀態，但不會免疫過激。當感染SARS等病毒時，人最後會死於過度炎症反應，但蝙蝠的炎症反應和先天免疫不會過激，所以它很安全。
2. 蝙蝠體內總是保持了一定量的干擾素表達。干擾素是一個很關鍵的抗病毒蛋白，能在蝙蝠體內開啟“全天候保護”的防禦機制
蝙蝠的生理學研究和基因組測序結果為解釋其耐受病毒的能力提供了多種解釋，而功能基因組學篩選可以幫助我們進一步理解病毒感染蝙蝠細胞所需要的宿主因子。
基於以上背景，研究團隊開始用“窮舉法”來對基因做篩選。
通過CRISPR和siRNA技術，研究者分別構建了黑妖狐蝠腎上皮細胞的全基因組CRISPR文庫和蛋白siRNA低表達文庫。然後挨個敲除基因觀察與流感病毒複製的反應。實驗共敲除了21,300個不同的基因，分別干擾了18,328個不同mRNA，從中找到了20多個病毒複製所依賴的宿主因子。
然後再拿腮腺炎病毒和察卡病毒來一遍。
結果還真讓研究者給找到了！
研究人員分別在兩種文庫細胞中發現了幾十種可能的“材料”，其中兩組都發現了同一個病毒關鍵宿主因子MTHFD1。同時，MTHFD1在蝙蝠體內表達量顯著低於人類。
蝙蝠因為這種“材料”特別少，所以病毒在它們體內的增殖效率很低。再加上蝙蝠超強的免疫系統，導致病毒在蝙蝠體內很難像在人體中那樣快速增殖。
研究團隊進一步發現， MTHFD1的抑制劑carolacton，對於上述病毒的複製有非常強的抑制作用。這個現象在蝙蝠和人類細胞都很顯著。
Carolacton是一種天然產物，被作為抗生素候選分子用於抑制細菌的菌膜生成。
令人欣喜的是，通過與中國疾控中心合作，研究團隊發現carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人體細胞中的複製，而且抗病毒有效濃度遠遠低於細胞毒性濃度，展示出了良好的成藥性。
據悉，研究團隊後續將在動物感染模型上進一步對carolacton及其衍生物的抗病毒功能進行臨床前測試，希望能將其作為一種廣譜抗病毒藥物早日推向臨床。
這個研究有多重要呢？怎麼說呢，就好比弗萊明發現了青黴素。
期待光譜抗病毒藥物的誕生，也讓我們記住這幾位科學家的名字：
清華大學結構生物學高精尖創新中心譚旭研究員和杜克-新加坡國立大學醫學院王林發教授為論文的共同通訊作者
清華大學藥學院博士生崔進、博士後葉倩、杜克-新加坡國立大學醫學院Danielle Anderson、中國疾控中心黃保英博士為論文的並列第一作者
該研究還得到了中國疾控中心譚文傑研究員、中科院動物所周旭明研究員、美國Duke大學的So Young Kim教授的幫助
