2018年11月，整個醫療界和癌友圈都為一款FDA新批准上市的抗癌藥物沸騰，這就是全球首個不區分腫瘤來源用於初始治療的靶向藥--Vitrakvi ®（拉羅替尼，larotrectinib），用於成人和小兒具有神經營養受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的實體瘤治療。這款新型的抗癌藥物每年可以幫助成千上萬的人，它已經給世界各地的患者來了新的希望。各類NTRK融合癌症接受治療後奇蹟重生！
自此，又一個“鑽石”靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈，開啟了泛癌種治療的新紀元！除了拉羅替尼，全球對於NTRK藥物的研發正在如火如荼的進行中，今天全球腫瘤醫生網醫學部就為大家深度解析關於NTRK基因，以及其上市新藥和最新進展。
初識“鑽石”基因NTRK
NTRK之所以被稱為“鑽石”基因，首先是因為它非常罕見，在中國常見的肺癌，乳腺癌，結直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變，而一些罕見的癌症，比如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的頻率卻高達90%~100%。其次，針對NTRK融合突變上市的藥物及在研的藥物臨床效果顯著，接受治療的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制劑後得到了重生，像鑽石一樣罕見又珍貴。
NTRK在正常組織中的重要性
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神經營養因子受體絡氨酸激酶。原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經組織中表達 。在健康組織中，NTRK通路參與神經系統的發育和功能以及細胞存活，在健康組織中起重要的作用。
NTRK基因融合產生致癌蛋白
然而，當NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一個基因如果和其他的基因發生了融合突變，那麼就會導致異常活性，驅動腫瘤的發生。比如目前，嬰兒纖維肉瘤，先天性中胚層腎病和分泌性乳腺癌都顯示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因發生了融合，以及米歇爾的腫瘤中出現的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因發生了融合。
驅動癌症的致癌NTRK融合
至今，已經確定了25種不同的融合。致癌嵌合蛋白激活涉及癌細胞增殖，存活和血管生成的信號級聯反應，導致腫瘤形成。
各類癌症出現NTRK融合的頻率
目前已發現NTRK融合存在於超過25類癌症中，包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等，成人和兒童患者都可以使用。
如何檢測NTRK基因
目前，有多種方法可用於檢測NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測。
我們將各類檢測技術做了表格讓大家能夠直觀的瞭解各類檢測技術的利弊。
對於病友們來說，可能有些難以理解。我們來看下面的研究。
NCCN指南更新參考的《新英格蘭醫學雜誌》對 NTRK 基因融合陽性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），對NTRK基因融合的檢測，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。
所檢測的實驗室都是經過 CLIA 認證的。比如，其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA)。
NTRK的融合雖與相關藥物療效有關，但是不容忽視的一點就是，此靶點的耐藥機制已有研究，涉及到多個氨基酸位點的突變，這些突變的位點就只能用NGS方法來檢測了。
所以我們在檢測NTRK融合的時候，還需要檢測其耐藥的位點，比如：TRKA出現G595R突變，TRKB出現 G639R 突變或者TRKC出現G623R突變等。針對其耐藥位點的第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐，專門來對抗耐藥的新突變。
因此，NGS二代測序最具優勢。
FDA批准的NTRK靶向藥有哪些？
目前，全球上市的用於治療NTRK融合基因實體瘤的藥物有兩個，分別是拜耳/LOXO的拉羅替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。這兩款藥物成為癌症療法從“基於癌症在體內的起源”轉向“基於腫瘤的遺傳特徵”這一演變過程中的重要里程碑。
這兩款不分癌症種類的廣譜抗癌藥開啟了腫瘤治療的新篇章，具有劃時代的意義，那麼這兩款廣譜抗癌藥究竟有哪些不同，病友們究竟該如何選擇呢?下面是這兩款藥物全面的用藥信息對比，包括適應症，有效率，副作用，用法用量，價格全面對比，希望在抗癌的道路上能給大家提供更多的希望和幫助。
適應症
臨床效果
劑型規格及價格
使用劑量
副作用
拉羅替尼&恩曲替尼最新免費用藥招募信息
拉羅替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼已經正式在國內開展臨床試驗並引起了廣泛的關注，這意味著，國內的患者也終於有機會免費用上這些美國上市的天價抗癌“特藥”！
1.驗證拉羅替尼對不同類型的腫瘤療效。這些腫瘤必須存在一種特定的基因變化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。
適合患者：
通過分⼦學⽅法檢測出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或轉移性惡性腫瘤，必須接受過 適合其腫瘤類型和疾病分期的既往標準療法失敗後的患者。（即將招滿，想申請的火速聯繫醫學部）
2.Entrectinib治療攜帶 NTRK1/2/3、ROS1或 ALK基因重排的局部晚期或轉移性實體瘤患者的開放性、多中心、全球性 II期籃式研究，來確定攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每類實體瘤患者人群（籃子）接受Entrectinib治療後的客觀緩解率（ORR）
適合患者：
經組織學或細胞學確診為局部晚期或轉移性實體瘤，攜帶NTRK1/2/3基因融合/重排，且不同時存在第⼆ 種致癌因素（例如EGFR、KRAS）
入組標準（部分）：
1. 經組織學或細胞學確診為局部晚期或轉移性實體瘤，而且根據Foundation Medicine, Inc.或CLIA認證或同等機構認可的當地診斷實驗室採用任何核酸類診斷檢測方法進行的檢測，該腫瘤攜帶一種預計分別轉化成具有一個功能性TrkA/B/C、ROS1 或ALK激酶結構域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同時存在第二種致癌因素（例如EGFR、KRAS）；
2. 對於通過當地實驗室分子檢測入組的患者，要求提交存檔或新鮮的腫瘤組織（除非存在醫學禁忌），在Foundation Medicine, Inc.（不服不行！全球腫瘤基因檢測行業標杆-Foundation Medicine！）或該地區其他認可的中心實驗室進行獨立中心分子檢測；
3. 根據當地採用RECIST v1.1進行的評估，疾病可測量。
申請方式:
做過基因檢測的病友，請將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發送至[email protected],郵件中留下聯繫方式，醫學部將為您全面分析檢測報告，匹配能夠入組的臨床試驗，以及有無新藥可以使用。
NTRK最新藥物研究進展盤點
和所有的靶向藥一樣，總會出現的一個問題是耐藥。TRK基因突變的癌症患者會對TRK抑制劑（如Loxo Oncology的larotrectinib藥物）產生抗性，因此目前有多款藥物被研發用於治療這類TRK基因突變的癌症患者。
一，TPX-0005（Repotrectinib）
Repotrectinib（代號為TPX-0005，中文譯音：瑞波替尼）是新一代的ROS1，pan-TRK和ALK多靶點抑制劑，能夠克服幾乎所有的ROS1，NTRK1-3和ALK抑制劑產生的耐藥問題，因此，對於ROS1，NTRK1–3或ALK重排的患者已經接受過靶向治療產生耐藥後，Repotrectinib將是一種有效的治療新選擇。
Repotrectinib(瑞波替尼，代號TPX-0005)是美國TP Therapeutics公司研發的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實其效力比克唑替尼高90倍。
截至2020年7月10日第二階段最新的中期數據，結果表明：
初治ROS1陽性非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到86%；
經過TKI及化療的非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到40%；
經過TKI但未接受化療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到67%；
NTRK陽性TKI經治的晚期實體腫瘤患者，客觀緩解率達到50%。
這項數據非常振奮人心，也使Repotrectinib有潛力成為ROS1或NTRK陽性腫瘤患者的同類最佳治療方案，包括TKI初治和TKI經治患者。原文鏈接：新一代廣譜抗癌藥Repotrectinib針對ALK/ROS1/NTRK多種突變癌症有效！
TPX-0005最新招募信息
目前這款藥物在全球範圍內進行臨床研究，美國，意大利，韓國，中國香港等地知名的癌症中心正在招募患者，想了解詳情的患者可以諮詢全球腫瘤醫生網醫學部。
二，LOXO-195
科學家經過研究，發現LOXO-101耐藥機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產生了新的突變，比如TRKA出現G595R突變，或者TRKC出現G623R突變。
根據這個發現，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐，專門來對抗耐藥新突變。
結果十分樂觀！
在美國亞特蘭大AACR會議上公佈的最新研究顯示：在使用一代TRK抑制劑治療耐藥後，LOXO-195最終可能是一種有意義的治療方法。”
這是一項一期試驗，所以入組的患者不多，一共有31名之前曾接受過至少一種第一代TRK靶向治療的患者入組，包括7名兒童和24名成人。包括15種類型的腫瘤，最常見的是肉瘤（16％），胃腸道間質瘤（13％），胰腺癌（12％）和乳腺癌（各20％）。其中21例接受過拉羅替尼larotrectinib，9例接受過恩曲替尼entrectinib，1例接受過PLX7486。平均接受治療的時間為11個月。
截至2018年12月3日，29名患者的治療效果可以評估，10名患者（34％）出現完全緩解或部分響應。 另外9名患者病情穩定。
“LOXO-195在劑量小於或等於100 mg BID時耐受良好; 最佳劑量和時間表仍在探索中。原文鏈接：第二代TRK抑制劑LOXO-195對多種腫瘤有效！
三，ICP-723
ICP-723是一種國內研發的第二代泛酪氨酸受體激酶（泛TRK）小分子抑制劑，用於治療不同腫瘤類型的神經營養性酪氨酸激酶（NTRK）陽性的腫瘤患者以及由於抗性TRK基因突變而對第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制劑產生耐藥性的患者。2019年3月17日，ICP-723片申報臨床試驗申請，即將開始臨床試驗並招募患者。
四，AB-106
AB-106是一款口服、高選擇性的ROS1/NTRK雙靶點小分子抑制劑。這款抗癌新藥是2018年底從日本第一三共株式會社獨家引進，早期臨床試驗結果顯示，AB-106具有以下特點：
- 對ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，對克唑替尼的主要耐藥位點ROS1 G2032R同樣具有高效抑制作用。
- 安全性好，應答率高，有效持續時間長，帶給病人更長的無疾病進展生存期。
- 對克唑替尼治療失敗的ROS1陽性非小細胞肺癌患者及腦轉移患者也有療效。
- 跨癌種，有ROS1或NTRK融合突變就可適用。
根據中國國家藥監局藥品審評中心公示，目前小分子酪氨酸激酶抑制劑在研藥物AB-106膠囊已於近日獲得2項臨床試驗默示許可。一項擬開展的適應症為攜帶NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤種的實體瘤；另一項擬開展適應症為攜帶ROS1融合基因的非小細胞肺癌（NSCLC）。
五，TL118
TL118膠囊是一款國產“不限癌種”NTRK融合基因突變靶向藥，目前國內已開展TL118治療晚期NTRK融合實體腫瘤的臨床試驗。
TL118最新招募信息
適合患者：
經病理組織學和/或細胞學確診的局部晚期或轉移性惡性實體瘤，既往檢測存在NTRK基因融合突變， ECOG體⼒評分0-2分，⾄少有⼀個可評估的腫瘤病灶。
試驗題目：TL118膠囊在NTRK基因融合的晚期惡性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特徵的劑量遞增、開放的I期臨床試驗
NTRK基因開啟泛癌種治療的寶藏之“鑰”
總結一下，目前多款針對NTRK的藥物臨床證實效果顯著，並且都是廣譜抗癌藥物，對很多不同腫瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是標準治療方案失敗，也可以嘗試進行基因檢測，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以嘗試這些特效的廣譜抗癌藥。做過基因檢測的病友，可以將報告發送至全球腫瘤醫生網醫學部申請，我們的專家將為您全面分析檢測報告，匹配能夠入組的臨床試驗，以及有無新藥可以使用。
目前已經上市的多款廣譜抗癌藥：拉羅替尼，恩曲替尼，LOXO-292等仍在國內的招募仍在進行，由國內腫瘤領域權威的幾家醫院率先開展。以前這些美國研發上市的抗癌新藥對於國內的患者來說遙不可及，近兩年隨著國家的重視，加快了各類抗癌藥物研發上市的審批速度，讓更多國外的新藥好藥，也能造福國內的癌症患者。希望這款藥物能儘快在國內完成臨床試驗，順利上市，造福患者。
