驅動基因的發現和靶向藥物的研發，可以稱得上是改變腫瘤臨床實踐的里程碑事件。而每每談到靶向治療新藥進展時，我們第一關心的都是——它針對哪個部位的腫瘤，是肺癌、乳腺癌，還是肝癌？的確，在“腫瘤”這麼一大類複雜難纏的疾病中，不同部位疾病由於發病原因的千差萬別，驅動基因改變自然是不同的。
那有沒有一個靶向藥能對多數腫瘤都有用呢？今天我們介紹的，就是關於一款廣譜抗實體腫瘤藥——拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）。美國FDA曾於2018年11月26日，批准該藥用於治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。
拉羅替尼如何發揮抗腫瘤作用呢？神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由NTRK1、NTRK2和 NTRK3 這三種基因編碼。NTRK基因融合會導致下游通路，如RAS、PI3K等過度激活，最終結果就是細胞過度增殖導致的腫瘤發生（圖1）。而拉羅替尼通過抑制信號通路中的酪氨酸激酶（圖1中的“P過程”）來阻斷這一過程。多數實體瘤中，均發現NTPK基因融合現象，因此拉羅替尼就能在多種實體瘤中發揮其抗腫瘤作用了。
圖1 NTRK靶點及下游通路示意圖
那這種神奇的藥物最新的研究進展如何呢？今天，小編將大家瞭解近期發表在國際著名期刊《柳葉刀·腫瘤》上的一篇研究成果1。這一研究報道了拉羅替尼獲批上市1期臨床研究2的後續更新數據，對當時還不成熟但極為重要的數據進行了更新。
研究設計
這項研究的分析數據來源於三項臨床試驗——LOXO-TRK-14001（NCT02122913），SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。研究入組曾接受過標準治療、具有NTRK基因融合的局部或遠處轉移的兒童（1個月及以上）或成人的17種實體瘤患者（圖2）。主要研究終點是客觀緩解率（ORR），次要研究終點是緩解持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
圖2 研究設計
研究結果
No.1
拉羅替尼能使八成實體瘤的療效達客觀緩解
對153例患者的療效評估結果顯示，拉羅替尼使79%（121例）的患者達到客觀緩解，其中16%為完全緩解（CR），63%為部分緩解（PR），而無效（PD）患者僅佔6%（表1）。也就是具有NTRK突變的晚期實體瘤，無論前期用藥情況，接受拉羅替尼治療的10例患者將有8例達到疾病緩解！這與前期評估的55例數據結果（ORR 75%）非常一致，進一步驗證了拉羅替尼對NTRK突變實體瘤的療效。
表1 拉羅替尼治療療效評估結果
No.2
拉羅替尼對多種實體瘤均有效，無論成人還是兒童患者
我們注意到，研究納入了17種不同的實體瘤患者，是不是拉羅替尼的療效在不同實體瘤間有很大差別呢？研究結果顯示，拉羅替尼對多種實體瘤均具有明顯效果——多數實體瘤治療後腫瘤直徑明顯縮小（圖3）。對這些數據進行量化，多數腫瘤的緩解率均達到了50%以上（表2）。這些數據進一步表明拉羅替尼是一種“腫瘤不可知論”藥物——拉羅替尼可用於具有NTRK融合突變的廣泛實體瘤，對它們均有抗腫瘤作用。
圖3 不同實體瘤中腫瘤大小變化的最大百分比（瀑布圖）
表2 拉羅替尼對不同實體瘤的療效及緩解持續時間
此外，在成人和兒童患者間，拉羅替尼的表現也相當一致 ——成人患者ORR為73%，兒童患者則為92%。
No.3
拉羅替尼作用持久，可使患者具有很好的生存獲益
拉羅替尼療效這麼好，能持續多久？讓我們用表3的數據來回答——1年時仍有八成患者處於獲益階段；中位PFS和OS分別達到接近3年和4年！這與我們熟知的小分子酪氨酸激酶靶向藥用於一線治療相比，甚至有過之而無不足，而且還是在接受過全身治療的患者中。這充分說明拉羅替尼治療療效的持久性，能顯著改善患者生存時間。
表3 拉羅替尼治療的DoR、PFS和OS彙總數據
No.4
拉羅替尼起效迅速，且對中樞神經系統轉移者也有作用
靶向藥療效雖持久，但我們也關心患者什麼時候能開始獲得緩解呢？拉羅替尼的中位起效時間為1.8月。也就是說，患者在用藥2月內腫瘤即可明顯縮小，腫瘤負荷減輕，而達到疾病緩解狀態。隨後會持續緩解，患者的臨床獲益時間會很長。
研究中有12例腦轉移患者，其中9例達到疾病緩解，ORR為75%，這與總體人群的79%非常接近，說明拉羅替尼對中樞神經系統轉移的實體瘤患者也有效。
No.5
拉羅替尼耐受性好，不良反應可控
在對擴展隊列的260例患者進行的安全性評估中，研究者未發現新的不良事件類型，不良事件多為輕度（1級、2級）可控。
小結和展望
這項整合分析的更新數據，進一步驗證了拉羅替尼用於攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者的療效和安全性。
與以往靶向藥最大的不同是，拉羅替尼不是針對某個解剖位置的腫瘤，而是作為一款廣譜抗腫瘤藥，這得益於其作用靶點NTPK存在的廣泛性。事實上，目前仍有還有其他NTPK抑制劑處於研究階段，這其中也包括針對拉羅替尼耐藥的LOXO-195和TPX-0005等（表4）。相信這些藥物的研究進展，能為廣譜晚期實體瘤的靶向治療提供新的治療策略。
表4 FDA批准及目前正處於研究階段的TRK抑制劑3
拉羅替尼藥物的臨床試驗正在招募中，大家可以掃描文末的二維碼聯繫癌度客服諮詢詳情。
——————
參考文獻：
[1]Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials.Lancet Oncol. 2020. [Epub ahead of print]
[2] Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med. 2018;378(8):731-739.
[3]Rolfo C. NTRK gene fusions: a rough diamond ready to sparkle.Lancet Oncol. 2020. [Epub ahead of print]
