一丨卡瑞利珠简介
作为国内医药研发的龙头企业，恒瑞有着大量的研发管线。其中最值得一提的是在2019年获批生产的卡瑞丽珠单抗。近期公司发布2020年三季报。其中，创新药放量拉动增长，主要是随着医院客流量逐步恢复正常，公司的销售工作随之正常开展，且部分创新药产品强劲放量拉动业绩增长。卡瑞利珠单抗2020Q2在样本医院PD-1/L1类抗体的市占率已达到32%，占据市场份额首位，预计2020全年有望实现销售收入超40亿元，若该产品能谈判进入国家医保目录，则将进一步拉动产品放量。
卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的人源化PD-1单克隆抗体，已于2019年5月获批上市。卡瑞利珠单抗是人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。目前艾瑞卡已有4个适应症获批，包括：1）用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗；2）用于既往接受过标准系统性治疗（索拉非尼和/或以奥沙利铂为主的系统化疗）后疾病进展或不耐受的晚期肝细胞癌患者的治疗；3）联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；4）用于既往接受过一线标准化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。新适应症鼻咽癌的上市申请已递交。据恒瑞医药8月14日发布的公告显示，艾瑞卡联合顺铂和吉西他滨一线治疗局部复发或远处转移鼻咽癌患者，较顺铂加吉西他滨的标准一线治疗，可显著延长患者的无进展生存期。与此同时，恒瑞医药还在开发艾瑞卡针对泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤、晚期实体瘤等多种适应症。截至目前，恒瑞医药对卡瑞利珠单抗已累计投入研发费用约为11.18亿元。
二丨癌症为什么难以对付？
根据世界卫生组织（WHO）的2月最新的《2020年世界癌症报告》，在未来的二十年中，全世界的癌症病例数可能会增加60％。在中低收入国家中，增幅可能高达81％。全球每年有六分之一的人死于癌症，癌症负担（Cancer Burden）在增加。2018年，全世界约有960万人死于癌症。该报告还分析了中国癌症病例的变化和特点作为世界上人口最多的国家，中国占新增癌症病例的23％以上，其中约50%的新病例来自肝癌、食管癌、和胃癌；死亡人数约占全球的30％。
第一个原因是因为癌症的异质性。癌症不是由完全一样的癌细胞组成的，一个患者的癌症病灶里面包含很多的癌细胞群，每一种癌细胞群对药物的耐受性都不一样。有的药物杀死了某一些癌细胞，但是没有任何药物可以彻底地把所有的癌细胞都杀死。如果癌症发生了转移，则原发病灶和转移病灶的基因突变又会出现差异。这就使得不管我们使用什么治疗手段，目前为止，都很难彻底把患者身体的所有癌细胞都杀灭干净，这是癌症治愈的第一个难点。
第二个原因是多样性。癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全一样的两片树叶，世界上也没有两个完全一样的癌症。比如肺癌，这是在中国癌症中新任第一杀手，30年来发病率增加465％。中国现在每年近60万肺癌病人，美国也有16万。肺癌简单按照病理学分类，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢？不是的。我们知道，癌症是由于基因突变造成的，而每一个癌症里的突变基因数目不止一个，千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌病人平均每人突变数目接近5千个。这么多的变量随机组合，导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人，其实更像60万种不同的疾病。
第三个原因，癌症针对老年人。下表展示了不同年龄阶段男子和女子的罹患癌症的概率。我们可以看到随着年龄增加，癌症的概率大幅度增加。老年人免疫力较低，并且往往伴有其他基础疾病，给治疗带来更大困难。
庞大的老年人基数，放大了癌症对社会的挑战。国家统计局2019年9月发布报告指出，中国人口正在加速老龄化。2000年，我国65岁及以上人口比重达到7.0%，0—14岁人口比重为22.9%，老年型年龄结构初步形成，中国开始步入老龄化社会。2018年，我国65岁及以上人口比重达到11.9%，0—14岁人口占比降至16.9%，人口老龄化程度持续加深。我国人口年龄结构从成年型进入老年型仅用了18年左右的时间。某些机构预测，2020年中国65岁及以上的老年人约有1.8亿，约占总人口的13%；2025年“十四五”规划完成时，65岁及以上的老年人将超过2.1亿，占总人口数的约15%；2035年和2050年时，中国65岁及以上的老年人将达到3.1亿和接近3.8亿，占总人口比例则分别达到 22.3%和27.9%。如果以60岁及以上作为划定老年人口的标准，中国的老年人口数量将会更多，到2050年时将有接近5亿老年人。在中国，尽管一些癌症的预防、诊断、以及治疗已经取得了显著成效，同时中国人的健康及疾病防范意识比之前更高，但仍然存在癌症负担极其沉重、癌症的复杂性、以及医疗卫生资源分配不平衡等问题。
三丨免疫疗法
在免疫治疗方法出来之前。癌症主要治疗方法有手术、放疗和化疗这三种。他们分别的特点如下：
手术：作为常见局部治疗方法，针对早期肿瘤单纯手术治疗，可以实现根治。临床数据上，45%恶性肿瘤患者5年生存率中，单靠手术治愈占22%。当然，手术治疗也会遇到无法完整切除肿瘤，深部位重要器官的肿瘤切除手术风险较大。
放射治疗：单从5年生存率，放疗根治早期肿瘤治愈率与手术治疗相当，以保存患者重要器官功能、机体完整为出发点。临床数据上，45%的恶性肿瘤患者5年生存率，单靠放疗治愈占18%。放疗可以弥补手术治疗的不足，尤其是保存器官功能前提下，实现根治。以立体定向放射外科、影像引导适形调强放疗等国内先进技术，当然，放疗也有自身局限，就是放疗后副作用较大。
化学治疗：化疗作用是，抑制肿瘤细胞生长或杀伤癌细胞，并对体内正常细胞繁殖产生一定毒性，特别是骨髓造血细胞与胃黏膜上皮细胞的损伤，最为严重。
作为增强人体抗肿瘤细胞免疫水平，或增强特异性阻断肿瘤细胞灵敏度，生物治疗通过生物制剂或细胞制品对机体免疫功能调节，给杀灭癌细胞提供了新的思路。包括了肿瘤分子靶向治疗、肿瘤干细胞相关治疗、肿瘤免疫治疗、肿瘤基因治疗等。其中随着CTLA4，PD-1相关药物上市，肿瘤免疫治疗是近年来的热点，代表了癌症治疗的先进方向。
免疫系统在保护我们免受疾病侵袭、清除人体自身不健康细胞和病态细胞方面起着重要作用。免疫系统的 T 细胞能够协调包括固有和适应性应答在内的协调免疫应答，从而选择性地识别和杀死病原体或不健康细胞（包括癌细胞）。
有了多个检查点，可确保免疫系统细胞在免疫应答（称为自体免疫反应）过程中不会错误地破坏健康细胞。癌细胞可以利用这些免疫检查点来逃避免疫检测和清除。利用单克隆抗体阻断包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 在内的免疫检查点蛋白后，免疫系统可以让癌症失去抵抗免疫应答的能力，并刺激人体自身的机制有效抗癌。
上图展示了PD-1/PD-L1通路对T细胞的影响。PD-1（程序性细胞死亡-1）受体在活化的T细胞表面表达。它的配体，即 PD-L1 和 PD-L2，会在树突状细胞或巨噬细胞的表面表达。PD-1 和 PD-L1/PD-L2 属于免疫检查点蛋白家族，这些蛋白充当共抑制因子，可以抑制或限制 T细胞应答的发展。PD-1/PD-L1 相互作用可确保仅在适当的时间激活免疫系统，以便将慢性自体免疫炎症的可能性降至最低。正常情况下，免疫系统会执行一系列可以导致抗癌免疫应答和癌细胞死亡的步骤，称为肿瘤免疫循环。单克隆抗体的作用就是避免癌症细胞利用PD-1/PD-L1通道来抑制T细胞，从而激活人体对抗肿瘤细胞的能力。
虽然利用单克隆抗体阻断免疫检查点在癌症治疗中效果显著，但并非所有患者对单一疗法都有反应。因此，为了增强并扩大免疫检查点抑制的抗肿瘤活性，可以联合使用具有协同作用机制的药物。举个这方面的例子，PD-1/PD-L1 抑制作用阻断与补充检查点抑制剂 CTLA-4 的联合使用在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗中取得成功。
四丨恒瑞创新性的PD-1药物研究
国内制药龙头企业恒瑞医药研发的PD1抗体卡瑞利珠单抗（研发代号SHR-1210）在临床研究方面布局丰富。2014年12月，恒瑞向国家食药监总局提交注射用 SHR-1210临床注册申请并获受理。2016年2月，注射用 SHR-1210获得国家食品药品监督管理总局同意进行临床试验，同年11月，获批进行II、III期临床试验。据悉，SHR-1210是通过杂交瘤方法，经过300多块96孔板初筛，3轮亚克隆，从1400多个克隆和100多个纯化抗体中筛选得到的人源化的抗人PD-1的单克隆抗体。多种筛选试验显示SHR-1210能够高亲和力，高特异性地与功能型人源PD-1相结合，并且能够在蛋白和细胞两个层面高效阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合。SHR-1210高效激活人免疫细胞的能力在多种形式的体外功能实验中得到确认。在人源PD1转基因小鼠肿瘤模型中，SHR-1210有效抑制结肠癌和黑色素瘤的生长，具有显著抑瘤率。晶体结构表征分析显示SHR-1210与人PD1的结合表位与同类产品有所区别，奠定了其具有自主知识产权的基础。SHR-1210的研发过程使用了成熟的抗体发现技术，严谨的筛选策略，稳健的体内外检测方法，使得SHR-1210具备了优秀治疗性抗体的性质。
从目前已公布的研究数据来看，SHR-1210治疗有效率与同类产品不相上下。2019年2月，中国临床肿瘤学会肺癌专家委员会主任委员、上海同济大学医学院附属上海市肺科医院周彩存教授团队，在美国癌症研究协会（AACR）旗下期刊Cancer Immunology Research发表了动物模型最新研究成果，阐明了SHR-1210联合阿帕替尼用于非小细胞肺癌治疗协同增效的原理。研究结果显示，采用低于标准治疗剂量的阿帕替尼治疗，可在一定时间后诱导瘤内异常血管正常化，改善缺氧，并重塑肿瘤免疫抑制性的微环境，使之倾向于免疫支持的表型，因此，提供试验依据，支持两药联用。周彩存教授团队发表于2018 ASCO会议上的另外一项SHR-1210联合阿帕替尼治疗肺癌临床研究，结果显示（N=27），二线及二线后患者的ORR达41.2%，疾病控制率达94.1%。以临床数据进一步说明了SHR-1210联合阿帕替尼具有协同增效的效果。
卡瑞丽珠单抗的一大特色在于，在中国面临独特挑战的癌种肝癌和鼻咽癌中取得了突破性的治疗效果。由于我国原发性肝癌的发病率居全球第一，且与欧美人群的肝癌存在着高度异质性，需要国人自己的研究数据来证明疗效和指导治疗。秦叔逵和任正刚教授牵头的SHR-1210用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的全国多中心II期研究结果，已在2018年10月欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上作为“最新突破性进展专场”公布，ORR达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。这也是全球规模最大的PD-1单抗用于二线及二线以上治疗HCC的研究，并入选第7届CSCO-CMT“中国临床肿瘤学年度进展评选”最具代表性研究。
SHR-1210治疗鼻咽癌的两项I期研究，分别探索了卡瑞利珠单抗作为复发或转移性鼻咽癌患者二线治疗，以及联合化疗一线治疗的疗效和安全性。卡瑞利珠单抗二线治疗鼻咽癌，ORR达到34%；而联合化疗方案一线治疗鼻咽癌，ORR可达91%，疾病控制率达100%，疗效极佳。该研究成果已经发表在《柳叶刀肿瘤》杂志上，是世界首次报道 PD-1 单抗与化疗联合作为鼻咽癌一线治疗的研究。这也是国产免疫治疗药物的临床研究率先刊登于国际顶级肿瘤学杂志上，充分表明我国自主研发的 PD-1 单抗已经得到国际认可。
除了单独用药，国内外学者和多家制药企业，都在积极探索PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的方案，希望能够取得更好的治疗效果。恒瑞医药也在利用自身产品和管线丰富的优势，开展了多项SHR-1210联合化疗以及SHR-1210联合抗血管生成靶向新药阿帕替尼的临床研究，取得了显著的进展。2018年底，美国FDA和中国NMPA已经批准”SHR-1210联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的全球多中心III期研究”，挑战国际标准治疗方案，有望推动民族创新真正走向国际市场。
五丨创新药打开利润空间——关注创新药
卡瑞利珠单抗目前销售情况良好。2020Q2在样本医院PD-1/L1类抗体的市占率已达到32%，占据市场份额首位，2020全年有望实现销售收入超40亿元。根据预测，10年之后，PD-1整体市场规模在550亿左右。考虑到卡瑞丽珠较好的临床效果、恒瑞强大的销售能力和品牌口碑，预计恒瑞销130亿卡瑞丽珠的销售预计稳定应在在150-200亿，为恒瑞带来稳定的现金流。恒瑞的卡瑞丽珠单抗是国产创新药成功的典型范例。
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