4 月 22 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：脂肪組織菌群，肥胖，糖尿病，菌群代謝物，限菌小鼠，菌群藥物臨床，吲哚信號，功能性胃腸病。
脂肪組織存在菌群再添新證，與肥胖和糖尿病的炎症相關
Gut——[17.943]
① 納入75名肥胖者，部分患2型糖尿病（T2D），在血液以及多種脂肪組織（AT）中鑑定出細菌DNA，濃度範圍為0.1-5 pg/μg，並用熒光原位雜交方法確定是活菌；② 變形菌和厚壁菌是AT中的優勢細菌，腸繫膜AT是細菌移位的主要部位，其細菌多樣性在幾個組織中最高；③ AT細菌數量與免疫細胞浸潤、炎症和代謝指標相關；④ T2D和非T2D者的組織菌群組成不同，與全身和組織特異性炎症標誌物等臨床指標相關；⑤ 細菌DNA可刺激脂肪細胞在體外表達TNFα和IL6。
【主編評語】
動物研究顯示，“腸漏”及其相關的菌群移位，可能是促進代謝疾病的一種機制。最近在Nature Metabolism上發表的一項研究也顯示，肥胖患者的不同脂肪組織中存在細菌DNA（查看文章）。《Gut》發表的一項最新研究，經嚴格的實驗設計和生物信息學處理以排除汙染干擾，進一步提供了脂肪組織中存在菌群的證據。研究者認為，這些菌群可能主要源自腸道，在觸發和維持脂肪組織亞臨床炎症中有重要作用，影響肥胖者的代謝健康。（@mildbreeze）
【原文信息】
Adipose tissue derived bacteria are associated with inflammation in obesity and type 2 diabetes
2020-04-21, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320118
西北農林科技大學：尿石素A抗肥胖作用的分子機制
PLoS Biology——[8.386]
① 尿石素A（UA）可預防遺傳型和高脂飲食（HFD）誘導的肥胖以及HFD誘導的胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、系統性炎症和肝脂肪變性，且無副作用；② UA通過促進褐色脂肪組織（BAT）產熱，誘導白色脂肪組織（WAT）褐變，增加能量消耗；③ UA通過促進BAT和腹股溝脂肪組織中三碘甲狀腺素合成發揮作用；④ 利用丙硫氧嘧啶（PTU）阻斷甲狀腺激素生成時，UA失去其有益作用；⑤ 給PTU處理小鼠補充外源性四碘甲狀腺素，可恢復UA的有益作用。
【主編評語】
肥胖會導致糖尿病、脂肪肝、心血管病等多種健康問題。基於飲食、運動以及生活習慣調整的減重方式無法長期抑制肥胖，而藥物減肥又可能給人體帶來強烈的副作用。西北農林科技大學的研究人員在《PLoS Biology》發佈的一項研究發現，源於石榴、漿果、堅果等食物中的一類化合物鞣花單寧經腸道微生物代謝生成的尿石素A能夠有效預防並逆轉由高脂飲食造成的肥胖，改善代謝功能，且無副作用。該研究為治療人類肥胖及其相關代謝紊亂提供了巨大的希望。（@EADGBE）
【原文信息】
Urolithin A exerts antiobesity effects through enhancing adipose tissue thermogenesis in mice
2020-03-27, doi: 10.1371/journal.pbio.3000688
東南大學：腸道菌群失調破壞膽固醇穩態，促糖尿病腎病
Theranostics——[8.063]
① 抗生素破壞糖尿病腎病（DN）大鼠腸道微生物，降低其血清乙酸鹽水平及腎臟膽固醇含量，顯著緩解蛋白尿和腎小管間質損傷；② 細胞試驗表明，乙酸鹽上調G蛋白偶聯受體43（GPR43）表達，顯著增加人腎皮質近曲小管上皮細胞中膽固醇的積累；③ 同時，GPR43 siRNA通過降低膽固醇合成和吸收相關蛋白的表達，抑制HK-2 細胞中乙酸鹽介導的膽固醇穩態失調；④ 糞菌移植也可抑制DN大鼠膽固醇穩態破壞，有效降低大鼠血清乙酸鹽水平，減輕腎小管間質損傷。
【主編評語】
來自東南大學Kun Ling Ma團隊的這項研究，採用了抗生素處理大鼠模型和細胞實驗相結合的研究方法，發現乙酸鹽通過GPR43影響膽固醇穩態，進而緩解糖尿病腎病的腎小管間質損傷。文章認為，重塑腸道菌群可能成為糖尿病腎病新的預防和治療方式。（@兵兵）
【原文信息】
Dysbiosis of intestinal microbiota mediates tubulointerstitial injury in diabetic nephropathy via the disruption of cholesterol homeostasis
2020-03-03, doi: 10.7150/thno.40571
抗糖尿病治療助力腸道菌群恢復如初
mSystems——[6.519]
① 納入印度102名前驅糖尿病患者(PreDM)、新發糖尿病患者(NewDM)、糖尿病抗糖尿病治療患者(KnownDM)和健康者(ND)進行回顧性研究；② 相比ND，PreDMs腸道菌群多樣性無顯著差異；③ NewDM腸道菌群丰度和多樣性顯著變化：Akk菌、勞特氏菌、瘤胃球菌屬丰度顯著下降，乳酸菌屬丰度增加；④ KnownDM巨球菌、埃希氏桿菌和氨基酸球菌屬丰度增加，薩特氏菌屬丰度降低，乳酸菌屬丰度恢復ND水平；在抗糖尿病治療後，腸道菌群多樣性有向ND恢復的趨勢。
【主編評語】
研究納入印度102名前驅糖尿病患者(PreDM)、新發糖尿病患者(NewDM)、糖尿病抗糖尿病治療患者(KnownDM)和健康者(ND)進行回顧性研究。研究結果顯示，與ND相比，NewDM患者的菌群差異最顯著。且KnownDM經過抗糖尿病治療後，腸道菌群多樣性有向ND恢復的趨勢。在不同的糖尿病病理狀態下，深入瞭解腸道菌群的轉化及其與血漿標誌物的相關性，可能為糖尿病的干預治療提供新的思路。（@兵兵）
【原文信息】
The Gut Microbial Diversity of Newly Diagnosed Diabetics but Not of Prediabetics Is Significantly Different from That of Healthy Nondiabetics
2020-03-31, doi: 10.1128/mSystems.00578-19
定植人類糞菌的小鼠，其腸道菌群與人的相似度有多高？
ISME Journal——[9.493]
① 從16S數據中可識別序列變異（SV），用於確定定植於無菌小鼠中的供體細菌類群；② 用8名受試者的糞便製備77份糞菌懸液，移植到153只無菌小鼠體內；③ 糞菌懸液保留了71.85±7.64%的糞便樣本SV，二者的菌群組成有較高的相關性；④ 但只有42.15±9.95%的SV成功地從糞菌懸液中轉移到相應的受體小鼠，其中厚壁菌的轉移率特別低，且供體和受體之間的SV丰度相關性較差；⑤ 報告標準化的轉移率和探索新的動物模型，對理解腸道菌群與疾病間的關係很重要。
【主編評語】
將人體菌群移植給無菌小鼠，是研究菌群與疾病關係的重要試驗手段。《ISME Journal》發表的一項最新研究，通過分析序列變異（sequence variant）數據，來確定哪些供體細菌成功植入到受體小鼠中。結果表明，受體小鼠的菌群僅能在一定程度上反映供體菌群的組成。這些發現再次提示人們，動物模型中得到的結論能否直接外推到人體，需要打個問號。（@mildbreeze）
【原文信息】
Sequence variant analysis reveals poor correlations in microbial taxonomic abundance between humans and mice after gnotobiotic transfer
2020-04-20, doi: 10.1038/s41396-020-0645-z
菌群藥物SER-109的2期臨床結果
Clinical Infectious Diseases——[9.055]
① 納入89名複發性艱難梭菌感染患者（67%為女性）進行隨機雙盲對照試驗，按2:1的比例接受單劑量SER-109或安慰劑治療；② SER-109組的艱難梭菌感染復發（rCDI）率低於安慰劑組，分別為44.1%和53.3%，但無統計學意義；③ 在65歲以上的患者中，SER-109組的rCDI率顯著降低（45.2% vs 80%），但在65歲以下的受試者中無顯著差異；④ SER-109的成功定殖與感染無復發和次級膽汁酸濃度增高相關；⑤ 2期試驗的劑量是次優的，不良事件嚴重程度為輕度至中度。
【主編評語】
Seres Therapeutics公司開發的菌群藥物SER-109，是從健康人類供體中純化的細菌孢子製劑，已進入治療複發性艱難梭菌感染的臨床研究階段，在1期臨床的開放性研究中可降低艱難梭菌感染的複發率。然而，《Clinical Infectious Diseases》上報道的2期雙盲臨床試驗結果表明，該藥物在並未能夠顯著降低患者的複發率，雖然在特定人群中（65歲以上），該藥物表現出了顯著的療效。進一步分析發現，2期臨床結果不理想的原因可能是劑量並未達到最優，在未來的3期臨床試驗中可能需要更高的劑量。（@szx）
【原文信息】
SER-109, an Investigational Microbiome Drug to Reduce Recurrence after Clostridioides difficile infection: Lessons Learned from a Phase 2 Trial
2020-04-07, doi: 10.1093/cid/ciaa387/5817059
Cell子刊：細菌產生的“吲哚因子”，介導跨界防禦應答
Cell Chemical Biology——[6.762]
① 比較大腸桿菌BW25113和轉氨酶（aspC和tyrB）突變體代謝圖譜，鑑定到5種吲哚類代謝產物，其中一種或幾種廣泛存在於其他細菌以及小鼠糞便樣品；② 細菌氧化還原應激促進該類代謝產物合成；③ 該類物質能促進形成耐藥的大腸桿菌持留菌；④ 在擬南芥-假單胞菌模型中，植物以趨同進化的方式產生吲哚類化合物，該類物質在激活植物固有免疫方面的表現優於植物防禦性代謝產物；⑤ 細菌吲哚類代謝產物激活人芳基烴受體，誘導B淋巴細胞分泌IL-6細胞因子。
【主編評語】
人體腸道細菌可產生的上萬種小分子物質，雖然某些物質可影響腸道菌群組成和功能並調節宿主免疫，但大多數都是功能未知的。發表在《Cell Chemical Biology》上的文章對特定吲哚類物質（indolokine，“吲哚因子”）的功能進行了深入研究，發現該類物質廣泛存在於不同細菌和小鼠糞便中，並可促進細菌耐藥細胞形成、激活植物防禦反應及人免疫反應。該研究將細胞應激誘導的代謝產物與細菌、植物和人類的防禦反應聯繫起來，表明生物界存在著相對保守的防禦策略。（@EADGBE）
【原文信息】
Cellular Stress Upregulates Indole Signaling Metabolites in Escherichia coli
2020-04-02, doi: 10.1016/j.chembiol.2020.03.003
Nature Reviews：腸易激綜合徵的全球負擔（綜述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 各國的IBS患病率不同，美國、俄羅斯及南美地區的患病率較高；② IBS可降低患者生活質量，造成直接或間接的經濟損失；③ IBS發病機制複雜，遺傳、飲食及菌群等IBS風險因素的作用受到地理因素影響；④ 在過去的30年間，IBS的診斷標準不斷更新，最新的Rome IV標準於2016年提出，不同國家對於Rome標準的認知與使用有所差異；⑤ 隨著發展中國家逐漸開始適應西式飲食及生活習慣，IBS的患病率可能隨之上升，這種上升趨勢也反映了對該疾病的意識增強。
【主編評語】
腸易激綜合徵（IBS）是最常見的腸-腦互作失調疾病之一，預計全球患病率約10%。《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology》上發表的一篇綜述文章，描述總結了IBS的發病機制、風險因素、全球患病率，以及IBS可能造成的社會經濟負擔，同時對IBS未來的全球發展趨勢、研究方向、患者管理等進行了展望及預測。（@szx）
【原文信息】
Global burden of irritable bowel syndrome: trends, predictions and risk factors
2020-04-14, doi: 10.1038/s41575-020-0286-8
功能性胃腸病的全球患病率及負擔
Gastroenterology——[19.233]
① 通過網絡及面談的方式，對33個國家的22種功能性胃腸病的患病率及相關因素進行調查研究；② 共收到73076份成年受試者的回答，其中49.5%為女性；③ 在通過網絡及面談進行調查的受試者中，至少符合一種功能性胃腸病的診斷標準的比例分別為40.7%及20.9%；④ 兩種調查方式中，女性的功能性胃腸病患病率均高於男性，使用Rome IV標準診斷出的IBS患病率均低於Rome III標準；⑤ 功能性胃腸病與生活質量的降低及更頻繁的就醫相關。
【主編評語】
來自《Gastroenterology》上發表的一項最新研究，對來自33個國家的超過7萬名受試者進行了網絡或面對面的問卷調查，發現全球範圍內的功能性胃腸病患病率可能超過40%，而女性的功能性胃腸病患病率高於男性。（@szx）
【原文信息】
Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study
2020-04-12, doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.014
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，王文東，FU，this little piggy，愛吃番茄的Mona，szx
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