作者：李志刚
单位：广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科
题记：因COVID-19疫情，2020美国SGO（妇科肿瘤学会）原定3月底在加拿大渥太华召开的年会取消。网上发布的原定的日程安排有一条关于教育论坛的资讯，颇有意思。Education Forum IV: PARP me now or PARP me later? Upfront treatment vs. Maintenance vs. Recurrence，光题目就很诱人。内容涉及PARP inhibitors are here to stay in ovarian cancer! But where in the treatment continuum can we get the biggest bang for our buck? Come for a lively， interactive discussion to determine if you should “PARP me now or PARP me later.”本文借用英文原文作为副标题，并非炫耀，真的不知如何翻译是好。PARP一词，用的传神，对PARPi有了解的朋友，一定是会心一笑，一切皆能领会。
卵巢癌完成一线或初次治疗之后，容易复发。寻找有效的维持治疗（maintenance therapy），是人们长年累月孜孜不倦的探索。铂敏感复发者，随着时间的推移，也终究逃脱不了铂耐药的厄运。铂敏感复发的后线治疗之后的维持治疗，早已为众人熟知。最近一些年，随着贝伐单抗，尤其是奥拉帕利与尼拉帕利等PARP抑制剂（PARPi），在高质量的临床试验中相继证实能够明显改善无进展生存（PFS）以来，人类攻克卵巢癌的雄心壮志被重燃。
何谓维持治疗？美国癌症研究所（NCI）的定义是指帮助阻止在初始治疗后业已消失的癌症复发的治疗，可以包括杀死癌细胞的药物、疫苗或者抗体，可以长时间使用。从本质上讲，维持治疗就是治疗。
一线后的维持治疗（PARP me now！）
晚期卵巢癌患者初次治疗，可以是先手术再化疗，或者先新辅助化疗随之手术而后辅助化疗。针对初治后达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），为防止复发的维持治疗，其选项日增。基于不断出炉的临床试验的数据，NCCN指南已经修改多次；2020年NCCN卵巢癌指南第一版（简称新版）卵巢癌一线治疗后维持治疗的流程图如下。
NCCN建议
对晚期病变（II-IV期）患者，接受手术以及所推荐的含铂化疗方案的一线或初次治疗之后，无进展征象，根据所选用的初次化疗方案、对治疗的反应性（CR、PR或疾病稳定或进展）以及BRCA1/2突变状态，进行选择。与前版2019指南，这种分类应是无多大差别。
初次化疗中，未用贝伐单抗者，有观察一说
BRCA1/2野生型或未知患者，若为无病变证据的CR，可以观察；若为CR或PR，可用尼拉帕利，或者按复发疾病的复发疗法治疗。
胚系或体系BRCA1/2突变患者，若为无病变证据的CR，可以观察；若为CR或PR，可用奥拉帕利或尼拉帕利。
对在初次治疗中疾病稳定或进展者，无论有无突变，均按复发疾病的复发疗法治疗管理。
初次治疗中，使用贝伐单抗者，无观察一说
BRCA1/2野生型或未知患者，若为CR或PR，可用联合维持（贝伐单抗加奥拉帕利），或贝伐单抗。
胚系或体系BRCA1/2突变的患者，若为CR或PR，可用联合维持（贝伐单抗加奥拉帕利）或者奥拉帕利单药，或者尼拉帕利单药。应该注意到，使用贝伐单抗一线治疗后，对胚系或体系BRCA1/2突变患者，单药PARPi（奥拉帕利或尼拉帕利）维持治疗的数据有限。然而，基于PARPi维持治疗对其他亚组的获益程度，可考虑单药PARPi。
对初次治疗中疾病稳定或进展者，无论有无突变，均按复发疾病的复发疗法治疗管理。
另外，需要说明的是，对II期患者，使用PARPi维持治疗的数据是有限的。这也是新版指南增加的脚注。
贝伐单抗在新诊断的晚期卵巢癌患者中的应用
指南建议的主要依据是围绕GOG218与ICON7的系列研究。新版NCCN指南推荐，晚期卵巢癌（II-IV期）首选（prefered）的化疗方案有两个，一是紫杉醇175/卡铂（笔者注，175是指紫杉醇用量）；另一个为卡铂／紫杉醇／贝伐单抗方案，有缓解但无BRCA突变者，推荐贝伐单抗单药维持治疗，有缓解而又有BRCA突变者，推荐贝伐单抗加奥拉帕利。这也是新版指南的更新点之一。
尽管SOLO-1（下文叙述）试验并没有给出接受含贝伐单抗化疗方案治疗患者奥拉帕利维持治疗是否带来获益的资料，然而，应注意到奥拉帕利维持治疗对PFS的影响（70%改善）要远远超过所报告的在初始与维持治疗时增加贝伐单抗对PFS的影响（30%）。SOLO-1的PFS曲线显示在整个研究过程，奥拉帕利与安慰剂相比较，明显分开（中位随访时间，41个月），与之相反，GOG-0218与ICON7的结果显示，PFS曲线在40周前重叠，即使是对从贝伐单抗中获益最大的高危组患者。此外，基于BRCA突变状态的GOG-0218的探索性分析提示，贝伐单抗可能并不改善BRCA1/2突变患者的PFS。对接受初次化疗含贝伐单抗方案治疗的患者，只要在完成化疗之后达到CR或PR，NCCN专家组投票表决奥拉帕利可作为维持治疗的选择之一。
其实，在国内，贝伐单抗用于治疗卵巢癌直至今日都是没有适应症的，但欧美国家却使用多年。笔者认为流程图的设计与指南的建议，不仅仅是顾及大量正在使用或曾经使用贝伐单抗患者的需求，也考虑了贝伐单抗在维持治疗中所起的作用还是值得肯定的。当然，如此一来，推荐的内容繁琐难记，如读天书。实在不愿意，就记住流程图的上半部分也行。然而，随着新药的不断问世，卵巢癌分子分型研究更加深入，或许，选择更是目不暇接、眼花缭乱。了解多一点，对理解卵巢癌维持治疗的全貌总归是有裨益的，至少不会得出贝伐单抗可有可无的结论。
PARPi一线维持治疗证据
奥拉帕利在新诊断的晚期卵巢癌患者中的应用
奥拉帕利是第一个被美国FDA批准作为新诊断晚期、BRCA1/2突变卵巢癌并且对一线化疗有反应患者维持治疗的药物，也是第一个以卵巢癌一线维持治疗为适应症写进NCCN指南的PARPi。其依据的是2018年ESMO年会公布的III期、双盲随机SOLO-1试验结果，这是被视为史无前例的、令人欢欣鼓舞的卵巢癌治疗的突破。
该试验表明，BRCA1/2胚系或体系突变的晚期卵巢癌一线含铂化疗后达到CR或PR者，单药奥拉帕利作为维持治疗与安慰剂相比较，PFS显著改善。进展或死亡风险降低70%，而中位随访41个月之后，安慰剂组（从随机分组开始计算）中位PFS为13.8个月，奥拉帕利组的中位PFS却未达到；OS资料尚未成熟。在奥拉帕利组，严重的不良反应（AE）率（奥拉帕利与安慰剂对比，21%比12%），因毒性而中断药物研究的发生率更高。在3-4级AE中，贫血与中性粒细胞减少，奥拉帕利比安慰剂更为常见，有时会导致药物研究终止。与生活质量相关的健康评分在采用奥拉帕利的治疗过程中稳定，而安慰剂略微下降，这种差异无临床意义。
SOLO-1入组的患者是新诊断的、组织学证实的高级别浆液性、子宫内膜样卵巢、原发腹膜或输卵管癌，尽管大多数为高级别浆液性组织学类型（96%）而且卵巢癌（85%）为主。要求患者存在致病或可疑致病的BRCA1或BRCA2突变。大多数患者存在胚系BRCA突变（n=388/391）；仅有2例存在野生型BRCA1与BRCA2，根据体系突变而纳入研究中。正是因为这一原因，2019年第一版指南，对胚系BRCA1／2突变，一线背景下奥拉帕利维持治疗建议，是1级，而对体系BRCA1／2突变（和野生型或未知胚系BRCA1／2突变状态）是2A级。新版因为选择的药物与组合更多，该流程图已做了大幅度的修改。
SOLO-1试验入组的III-IV期患者，大多数为PDS（初次减瘤手术，占62%）或IDS（中间型减瘤手术，占35%）。IV期患者允许仅活检（+化疗），然而，研究人群中只有极少数未接受减瘤术（2%）。至少75%术后无肉眼残留病灶。完成初次化疗之后，82%达到CR（根据影像学与CA125水平，无疾病证据）。
在SOLO-1研究，要求所有患者已经接受一线含铂但无贝伐单抗的化疗，6-9个周期。允许静脉方案和腹腔／静脉方案。试验中，大多数患者接受卡铂／紫杉醇或顺铂／紫杉醇治疗，大多数接受6个周期。
尼拉帕利在新诊断的晚期卵巢癌患者中的应用
PRIMA临床试验指出，在无论有无BRCA突变的复发性卵巢癌患者，尼拉帕利，一种聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶抑制剂，已经显著延长铂类为基础化疗后无进展生存时间。在新诊断晚期卵巢癌对一线以铂类为基础化疗有反应患者，尼拉帕利疗效未明。在这项随机、双盲、3期试验，将新诊断的晚期卵巢癌以2：1比例随机分组，对以铂为基础的化疗有反应之后，每日接受尼拉帕利或安慰剂。主要的终点是肿瘤同源重组缺陷患者以及总的人群的无进展生存时间，按照分层检测确定。初次分析无进展生存时，实施预先指定的中期分析。其结果表明，733名患者接受随机，373（50.9%）例存在肿瘤的同源重组缺陷。在这一组患者中，尼拉帕利组的中位无进展生存时间要比安慰剂组显著延长（21.9比10.4个月；对进展或死亡的风险比「HR」为0.43；95%CI，0.31到0.59；P<0.001>
奥拉帕利加贝伐单抗作为新诊断晚期卵巢癌的维持治疗
PAOLA-1/ENGOT-ov25 (NCT02477644)是第一个III期试验，评估无论有无BRCA1/2突变（BRCAm）状态晚期卵巢癌，PARP抑制剂加贝伐单抗作为一线维持治疗的有效性与安全性。PAOLA-1是随机、双盲、国际III 期试验。入组患者为新诊断的FIGO分期III–IV期、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌。患者已经接受标准的紫杉醇／卡铂化疗加贝伐单抗，并且处于临床完全或部分缓解。患者随机接受（2:1） 奥拉帕利片剂（300 mg bid，达24 个月，加贝伐单抗（15 mg/kg，第一天，每3周一次，15个月，包括了联合紫杉醇/卡铂化疗时），或者安慰剂加贝伐单抗的维持治疗，根据一线治疗结果与肿瘤BRCAm突变状态分层。主要的终点是研究者评估的无进展生存时间。结果提示，537名患者随机接受奥拉帕利加贝伐单抗，而269名为安慰剂加贝伐单抗。患者的特征两组平衡。中位随访时间，奥拉帕利组为24.0个月，安慰剂组为22.7个月。奥拉帕利组中位生存时间显著增加。二次中位生存时间（PFS2）未成熟。如下表。因此，本试验认为，晚期卵巢癌，一线紫杉醇／卡铂化疗加贝伐单抗之后，增加了奥拉帕利的贝伐单抗之维持治疗，其PFS获益具有统计学意义以及临床意义。tBRCAm与HRD阳性患者，PFS获益显著。
*这些是预先指定的亚组分析。根据tBRCAm的PFS，是采用电子病历报告形式数据库进行分析，而根据HRD状态的PFS是采用myChoice® HRD Plus assay数据库（Myriad Genetic Laboratories，Inc）进行分析。
†HRD评分≥42包括tBRCAm患者
‡HRD评分≥42除外tBRCAm患者
§HRD评分<42 或不确定；CI可信区间， HR，风险比；HRD，同源重组缺陷；PFS2，到第二次进展的时间；tBRCAm，肿瘤BRCA1/2突变。
在2019年ESMO（欧洲内科肿瘤学会）年会上，有三篇有关PARPi在晚期卵巢癌一线治疗的临床试验，均以LAB（late breaking abstract）形式在presidential symposium环节公布结果，PRIMA与PAOLA-1是其中两篇，并同步在线发表于《新英格兰医学》杂志。这些研究，正在不断地改写着晚期卵巢癌一线治疗模式（paradigm）。
有必要指出的是，由于初次治疗时病变有缓解的患者其BRCA1／2突变以及同源重组缺陷（HRD）状态对选择维持治疗意义重大，NCCN指南建议，在评估与初次治疗过程中，一旦组织学确诊卵巢癌，就应启动遗传风险评估以及BRCA1／2突变与HRD状态的检测。新版指南的更新，更加彰显了BRCA1／2突变以及同源重组缺陷（HRD）状态两种检测对指导卵巢癌治疗的重要性，前者为2A后者为2B类别推荐。
至于检测技术，NCCN指南建议采用FDA批准的方法测试有无BRCA突变与HRD状态，或者在其他CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments，美国临床实验室改进法案修正案）获批的设备上实施经验证的检测。
总之，NCCN一线治疗之后PARPi维持治疗适用于减瘤术和化疗之后，CR或PR患者，包括那些PDS（初次减瘤术）加辅助化疗以及那些NACT（新辅助化疗）、IDS（中间型减瘤术）再辅助化疗的患者。这就是所谓的PARP me now吧。
此外，在初次治疗中，病变进展或稳定的患者，应采用指南中所罗列的复发疗法加以治疗。
以往的指南还指出，手术与初次化疗之间时间的耽搁，会影响患者的治疗结局，初次化疗不应因为转诊遗传咨询而延误。新版指南却删除了这一脚注。旧版指南推荐含贝伐单抗方案初次治疗病变稳定患者，根据用于初次疗法的方案（GOG-0218或ICON7），应接受贝伐单抗治疗。新版指南删除了这一建议。指南也不再推荐紫杉醇与帕佐帕尼等作为维持治疗。
复发后的维持治疗（PARP me later！）
卵巢癌复发后的维持治疗，针对的主要是那些铂敏感复发的卵巢癌患者。近些年，FDA分别根据NOVA、Study19与SOLO2/ENGOT-Ov21以及ARIEL2等耳熟能详的硬核的临床试验结果，先后批准尼拉帕利、奥拉帕利以及卢卡帕利作为铂敏感复发、二次减瘤手术后化疗或者直接化疗达到CR或PR患者的维持治疗。
2020第一版NCCN指南铂敏感复发维持治疗的流程图如下。
铂敏感复发后治疗达CR或PR者，选项有三，推荐类别均为2A。即可以参加临床试验，可以接受维持治疗，还可以观察。
关于维持治疗，化疗时已用贝伐单抗者，继续用无妨，若想用PARPi，需停用贝伐单抗；化疗时，未用贝伐单抗者，可采用PARPi维持。
对已完成两线或两线以上以铂为基础治疗的铂敏感疾病患者可以使用PARPi维持，BRCA突变患者首选，特别注明哪一类人群获益更多，这是2020第一版指南新增加的脚注；以前接受PARP抑制剂的患者或复发后使用贝伐单抗治疗的患者，使用维持性PARP抑制剂的数据有限。目前不建议在复发治疗后，贝伐单抗与PARP抑制剂联合进行维持。而一线治疗后的维持，某些人群是可以采用联合维持的推荐。
新版指南于2020年3月11日出炉，解读者众，或许是由于时间的关系，总是不太提观察这一说，不论是谈及一线还是后线治疗之后的选择时，焦点只是紧盯PARPi，有失公允。
需要说明的是，对这类患者还应认真考虑使用更新的药物进行临床试验，毕竟即便使用如日中天的PARPi也离攻克卵巢癌的梦远着呢。
到底一线还是复发之后维持？------ PARP me now or PARP me later？
卵巢癌诊断时多属晚期，初次治疗后，多数复发。以前，发愁的是没有切实可行的药物延缓复发，现如今有了药物，令人烦恼的是如何选择理想的用药时机，陷入“PARP me now or PARP me later？”之两难境地。不论是在初治还是复发的病例，贝伐单抗也有着特定的优势，贝伐单抗并不是像某些人自以为是地认为的那样只是个可有可无的角色，也不会那么轻易就退出“历史舞台”，除此之外，遗传检测的结果更是不容忽视的因素，这一切使得临床决策难上加难。通读新修订的NCCN指南，也寻不得现成答案。
2020美国SGO年会的教育论坛（Education Forum）IV: PARP me now or PARP me later?，讲题的内容涵盖积极监测依然是选项之一（Active Surveillance is Still an Option）、专家组讨论：维持治疗--你如何决策（Panel Discussion: Maintenance - How do you decide?）、BRCA突变病例的决策（Decision-Making in a BRCA Mutant Case）、HRD阳性病例的决策（Decision-Making in an HRD-Positive Case）、生物学标志物阴性病例的决策（Decision-Making in a Biomarker Negative Case）等，都是大家迫切想知道答案的紧贴临床的问题，至少有可能帮助摆脱选择困境提供多角度的思路。
2019年的ESMO年会，德国的Harter博士（LION试验的主要研究者，笔者注）认为，PARPi在新诊断的卵巢癌中是有效的，BRCA与HRD状态是较强的预测因素，因此，所有患者，均应检测。贝伐单抗的作用有争议，一线用，还是留到后线，需认真考虑；HRD阴性患者的理想治疗，依然是未满足的需求！FIGO分期和手术结局（PDS／IDS；残余病变）、组织学亚型以及BRCA与HRD状态是决定新诊断卵巢癌选择系统疗法的关键依据。
美国Deborah K. Armstrong（GOG172试验的主要研究者，笔者注）等在Ovarian Cancer, Version 1.2019 Featured Updates to the NCCN Guidelines 一文中指出，一线疗法之后，确定一名患者是否为使用奥拉帕利的适用者（candidate），重要的是参考SOLO-1试验人群的入组标准与患者特点。可以这样理解，难以选择时，套用临床试验的患者入组标准，就会有启发。
总之，可以根据年龄、身体状态、有无合并内科疾病、病理类型、FIGO分期、有无接受新辅助化疗、手术满意度（R0、NED【no evidence of disease】还是R1）、达到满意手术的难易程度（需要多科协作还是仅仅妇科医生完成、重要脏器的受侵犯部位多寡）、CA125下降情况（术后或者术后化疗很快降到正常）以及生物学标志物（biomarker）的状态等综合考量。其中最为重要的因素当然是BRCA突变状态与HRD状态，因为两者是决定PARPi获益程度大小的关键指标。借用Deborah K. Armstrong的话，至少符合PRIMA试验入组标准的患者，都应该考虑接受一线的维持治疗。
至于铂敏感复发后的维持治疗，Arend R, et al.等在Decision analysis for secondline maintenance treatment of platinum sensitive recurrent ovarian cancer: a review（Int J Gynecol Cancer 2020;0:1–11.
doi:10.1136/ijgc-2019-001041，该文的通讯作者为Robert L. Coleman，一名在卵巢癌治疗中有诸多建树的学者，笔者注）一文中建议，决策具体患者是否需要和何时开始二线维护治疗时，应考虑存在同源重组修复缺陷与否，患者的基线特征，如血小板计数和血压情况，治疗管理模式，还要考虑未来三线和往后治疗方案等。
另外，除了疗效外，维持治疗还必须具有良好的耐受性与毒副反应，不会对生活质量产生重大有害影响，因为接受维持治疗患者通常没有与癌症相关的症状。
对一线维持治疗，即“PARP me now”，一般也只能是“PARP for 2 or 3 years”。就算是获益可能最大的BRCA突变人群，SOLO1试验的结果提示，第三年，用药者，60.4%无进展生存，用安慰剂者，26.9%无进展生存；换个角度理解就是即使用药，接近40%在第三年时还是进展了，约27%没用PARPi却无恙，这也是医者难以痛下决心力推一线维持的又一个心结吧。而对复发后维持治疗，即“PARP me later”， 则“maybe forever”，有机会永远使用者，就有可能是超级反应者（super-responder），获得真正意义上的治愈。Study 19中，用了超过6年的有15例。
在与患者沟通交流时，应明确告知，没有确切精准的生物学标志物可以预测对PARPi有用与否，如有BRCA突变，就可能是最大获益者，HRD阳性状态者次之。而这一切都是几率，只是看谁是大概率事件，谁为小概率事件而已。
因此，时时重温NCCN指南常提到的，但不太会被提起的一句话，总是有裨益的。
By definition, the NCCN Guidelines cannot incorporate all possible clinical variations and are not intended to replace good clinical judgment or individualization of treatments.
专家简介
李志刚 主任医师 临床医学博士
广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科
中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。
1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。
