外科手術、化療、放療是癌症的傳統三大治療手段，這些療法在過去和現在為治療癌症發揮了重要作用，但其經常存在不夠精準，存在“傷敵一千，自損八百”的情況。隨著分子生物學的發展和人們對人體生命過程理解的加深，癌症出現了第四大治療手段——靶向藥物。
通過研究發現癌症分子病理過程的關鍵調控分子，然後在藥物或其載體中包含與這些靶標(target)特異性結合的配體結構，使藥物能夠精確地與靶標發生作用，從而殺傷或抑制癌細胞，這就是癌症靶向藥物的基本原理。相對於癌症傳統三大療法，靶向藥物具有針對性強、副作用小的優勢，符合“精準醫療”的理念，已經成為癌症治療的主流方法。2017年FDA批准的14種抗癌新藥全部屬於靶向藥物。
據統計，全球癌症靶向藥物主要集中於一些認知相對充分的靶點，如PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、Bcr-Abl、ALK等。根據數據庫Cortellis在2018年的數據，針對PD-(L)1、VEGF和EGFR這3個靶點的在研和上市藥物佔癌症靶向藥物總量的86.8%。過度同質化競爭、耐藥性的進展、患者的臨床需求，推動了製藥企業和研發機構紛紛加入下一代癌症靶向藥物的研發競賽。
圖表1. 全球針對主要腫瘤靶點的藥物研發進程
來源：《生物產業技術》，Cortellis，中康產業資本研究中心
一、下一代激酶抑制劑
據統計，美國FDA已經批准了50多款激酶抑制劑，還有更多的正待審查。此外，至少有20種激酶通路已經被驗證，包括BTK、VEGFR等，但是新的激酶抑制劑的研發競賽也在火熱進行中。
隨著對激酶抑制劑的研發不斷加速，投資規模持續增長，對於靶點的選擇也越來越精確。以Kronos Bio收購Gilead的SYK抑制劑為例，這些藥物是為急性髓系細胞白血病(AML)患者開發的，並且這些患者的轉錄因子HOXA9/MEIS1過表達，或者存在FLT3基因變異。
SYK抑制劑
2020年7月，Kronos Bio投資1.2億美元購買Gilead的SYK抑制劑產品組合，這表明儘管細胞基因療法正在興起，酪氨酸激酶阻滯劑仍然是腫瘤學研究中的熱門。這個組合包括臨床階段化合物entospletinib(GS-9973)，已在腫瘤患者的I期和II期臨床試驗中進行了評估，以及lanraplenib，已在自身免疫性疾病患者的II期臨床試驗中得到了評估。
SYK為脾臟酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase)，是全球創新藥研發企業靶向的幾種新興酪氨酸激酶之一。SYK被認為是多種癌症的促進因子，能夠促進酪氨酸上的蛋白磷酸化，並參與B細胞抗原受體(BCR)信號通路，是多種亞型B細胞淋巴瘤和自身免疫性疾病的既定靶點。目前有幾種藥物可以有效抑制SYK，但是脫靶效應是主要限制因素。
圖表2. SYK參與的BCR信號傳導通路
來源：生物谷，中康產業資本研究中心
2018年，和黃醫藥公佈了在中國開展的一項評估SYK抑制劑HMPL-523治療復發或難治性B細胞淋巴瘤患者的I期試驗初步結果，以及在澳大利亞開展的一項健康志願者I期劑量遞增研究結果，均表明總體耐受性良好。該藥針對廣泛的血液學癌症，繼續在澳大利亞和中國進行Ib期劑量擴充試驗。和黃醫藥還在2019年8月啟動了一項I期臨床試驗，評估該藥用於免疫性血小板減少症(ITP)患者的治療。
KRAS抑制劑
RAS(鼠肉瘤病毒)基因是人類癌症中最常見的突變基因，在90%的胰腺癌、45%的結腸癌和35%的肺癌中存在突變。KRAS則是RAS基因家族中最常發生突變的亞型，在RAS基因突變中佔比高達86%。KRAS蛋白的突變形式包括KRAS-G12突變(密碼子-12的甘氨酸變異為半胱氨酸)和KRAS-G12D突變(密碼子-12的甘氨酸變異為天冬氨酸)。KRAS-G12突變在NSCLC中(45-50%)占主導地位，KRAS-G12D突變在胰腺癌(61%)、結腸癌(42%)中占主導地位。
從機制上說，靶向KRAS的藥物具有廣闊的市場前景，然而RAS近乎球形的分子空間結構使其缺乏藥物結合位點。安進首先實現了突破，sotorasib(AMG510)可以與KRAS-G12C蛋白共價結合，將其不可逆地鎖定在失活狀態。傳統意義上不可成藥靶點的突破引發了製藥行業和投資界的濃厚興趣，使KRAS成為近兩年最熱門的靶點之一 。2019年9月，早期數據顯示，10名非小細胞肺癌(NSCLC)患者在最高劑量的試驗中對AMG510治療都有響應。安進在2020年5月的ASCO(美國臨床腫瘤學會)會議上報告了該藥在其他幾種腫瘤中的試驗數據。然而，業界對此回應不溫不火，分析認為NSCLC是AMG510的最佳前景。
圖表3. KRAS-G12抑制劑的作用機制示意
來源：Mirati官網，中康產業資本研究中心
與此同時，安進還面臨著來自Mirati的競爭。2020年10月，Mirati公佈了KRAS-G12C變異亞型抑制劑adagrasib(MRTX849)在針對NSCLC的I期和II期臨床試驗產生45%的應答率，比安進的sotorasib在類似試驗的35%略高。
然而，Mirati是基於可分析人群得到的客觀緩解率(ORR)，而安進是基於所有參加試驗人群，如果用安進的方式進行計算，adagrasib的ORR為33%，甚至略低於sotorasib。Adagrasib在KRAS-G12C突變的結直腸癌患者中的應答率低至17%，但比sotorasib的7%略高。總體來說，根據現有數據，Mirati的adagrasib略勝一籌。勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、Revolution Medicine和美國默克(Merck & Co)都希望加入KRAS抑制劑研發競賽。美國默克出資25億美元，以參與大鵬製藥(Taiho Pharma)和Astex包含KRAS抑制劑的管線。
靶向KRAS有一定的風險。隨著這些抑制劑進入臨床試驗階段，投資者無疑會關注其安全性。今年7月，禮來(Eli Lilly)表示，在I期試驗中發現了意想不到的毒性後，其放棄了KRAS的研發計劃。
AKT抑制劑
在酪氨酸激酶抑制劑研發領域的另一個新靶點是蛋白激酶B(AKT)，它參與調節雌激素受體(ER)。阿斯利康(AstraZeneca)正在測試其AKT抑制劑capivasertib聯合氟維司群對ER+乳腺癌的療效。2019年夏，II期臨床試驗數據顯示，與氟維司群單藥相比，聯合用藥使疾病進展時間延長了一倍，延長了患者6個月的生命。
由於面臨乙肝的管線變更帶來的一些挑戰，羅氏放棄了將AKT抑制劑ipatasertib(RG7440)開發為三陰性乳腺癌(TNBC)患者的新輔助治療，但是對AKT抑制劑仍然持樂觀態度。它正在招募患者進行ipatasertib針對其他適應證的試驗，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，以及難以治療的腦癌膠質母細胞瘤。
2020年6月，羅氏公佈的III期臨床試驗數據顯示，ipatasertib與醋酸阿比特龍聯用改善了患有PTEN(10號染色體上磷酸酶及張力蛋白同源基因)缺失異常的前列腺癌患者的無進展生存(PFS)。雖然該藥未能在更廣泛的人群中改善療效，但鑑於總體生存數據仍在不斷成熟，羅氏認為這些發現仍然令人鼓舞，因為它有機會從阿斯利康capivasertib的目標市場中分一杯羹。阿斯利康的AKT抑制劑capivasetib正在進行兩項III期乳腺癌試驗，但在前列腺癌的試驗中尚未超過I期。
然而，AKT藥物的研發並不十分理想，GSK出於安全性考慮終止了GSK690693的研發，而默克(Merck & Co)的MK-2206療效不佳。上述AKT抑制劑的研發失敗使阿斯利康的capivasertib和羅氏的ipatasertib成為該領域的領先者，
MET抑制劑
MET是另一個新興靶點，但也面臨著一些挑戰。MET也被稱為cMET，是一種酪氨酸激酶，在幾種癌症類型中過度表達或突變，幫助促進腫瘤細胞的存活和複製。
2019年10月，阿斯利康放棄了其用於治療乳頭狀腎細胞癌的MET抑制劑savolitinib的研發，因為
該藥在III期試驗中的療效未能超越輝瑞的多受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑蘋果酸舒尼替尼。阿斯利康目前正在對一組肺癌患者進行savolitinib的單獨測試，這些患者在接受了EGFR抑制劑奧希替尼治療後癌症進展或對酪氨酸激酶抑制劑產生耐藥性。諾華和德國默克(Merck KGaA)也參與了MET抑制劑的研發競賽。諾華的堅持首先獲得了回報，2020年5月美國FDA批准了Tabrecta(capmatinib)用於治療MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。此項批准是基於一項試驗，試驗顯示該藥對初治患者的響應率為68%。與此同時，默克的tepotinib對同一組NSCLC患者的總有效率為45%至50%，並且已經被美國FDA授予快速通道資格。
圖表4. Capmatinib對MEK信號傳導的阻滯
來源：2017 ASCO，中康產業資本研究中心
二、針對確證靶點的耐藥性
癌症治療領域面臨的最大挑戰是，患者在接受靶向療法之後，往往會對治療產生耐藥性。這就是為何該領域的下一個前沿是識別產生耐藥突變的原因和模式，並找到針對性的新藥。
溶劑前沿突變
在使用酪氨酸激酶抑制劑的患者中，最常見的突變被稱為“溶劑前沿”突變。溶劑前沿是激酶表面許多抑制劑附著的區域，這一機制被耐藥突變破壞。
Turning Point Therapeutics公司的repotrectinib(TPX-0005)，是一種低分子量、大環酪氨酸激酶抑制劑，靶向ROS1、TRK和ALK。該藥可有效地與活性激酶構象結合，避免來自各種耐藥突變的空間干擾。緊湊而剛性的三維結構使repotrectinib能夠精確且有效地深入到激酶的ATP結合口袋中，從而抵抗激酶的溶劑前沿和gatekeeper突變。在一項針對NSCLC的II期臨床試驗的中期分析中，該藥的客觀響應率為86%，這使得該公司可能會通過獲得FDA的加速審評審批程序快速上市。
圖表5. Repotrectinib抗溶劑前沿和gatekeeper耐藥突變的機制示意
來源：Turning Point Therapeutics官網，中康產業資本研究中心
抗HER2耐藥
目前在激酶抑制方面的大部分研發工作都是針對已知的癌症通路，但目標是做的更好。例如，Seagen(原Seattle Genetics)正在帶頭改進HER2乳腺癌的治療。2018年1月，Seattle Genetics以69%的溢價收購了Cascadian Therapeutics及其靶向HER2的酪氨酸激酶抑制劑tucatinib(圖卡替尼)，該藥針對羅氏的HER2三劍客——Herceptin、Perjeta或Kadcyla停止響應的乳腺癌患者開發。
試驗數據顯示，在赫賽汀和卡培他濱的基礎上增添tucatinib，比僅使用赫賽汀和卡培他濱降低了46%的疾病進展或死亡風險，並且顯著延長了總生存期，這令投資者們大為讚歎。2019年12月，美國FDA授予tucatinib突破性療法認定，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用，治療不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。2020年4月，Tukysa(tucatinib)獲得了美國FDA的批准，適應證同上。
RET融合耐藥
耐藥性的另一罪魁禍首是RET融合，一些EGFR陽性腫瘤會隨著時間的推移而發展出這種基因異常。2020年5月，禮來(EliLilly)的RET抑制劑selpercatinib提前獲得了美國FDA的批准，用於治療有RET融合的甲狀腺癌。該藥是2019年禮來以80億美元收購Loxo Oncology時獲得的資產之一。
羅氏和禮來在RET藥物研發上勢均力敵。羅氏於2020年7月斥資7.75億美元獲得了BlueprintMedicines的pralsetinib的專利權，該藥對NSCLC的有效率為65%，對甲狀腺癌的有效率則高達91%。2020年9月，Gavreto(pralsetinib)獲得FDA批准，用於治療RET融合陽性的NSCLC。
三、下一代免疫腫瘤學靶點
第一波免疫腫瘤學藥物針對免疫檢查點(immune checkpoints)，產生了針對PD-(L)1的重磅藥物。下一波免疫腫瘤學藥物包括第二代檢查點抑制劑，以及能與多種新出現的免疫靶點相互作用的藥物。目前的研究正在努力瞭解腫瘤微環境，如果免疫靶點與殺傷T細胞相互作用的機制能夠被充分理解，那麼未來有望成功開發出更多通過調節腫瘤微環境來治療癌症的有效療法。
第二代免疫檢查點TIGIT
一個引起免疫腫瘤學界注意的新興免疫靶點是TIGIT，它是指帶有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體，存在於某些T細胞和自然殺傷細胞上。TIGIT可以通過多種機制抑制T細胞和自然殺傷(NK)細胞。TIGIT與樹突狀細胞上的CD155相互作用，通過脂多糖刺激增加IL-10分泌水平，降低IL-12分泌水平，並且抑制體內T細胞活化。TIGIT對自然殺傷細胞(NK)的抑制作用可被阻止其與CD155相互作用的抗體阻斷。
圖表6. 腫瘤細胞通過TIGIT實現免疫抑制
來源：Clin. Exp. Immunol.，中康產業資本研究中心
2018年，美國默克報告稱，在一項進行中的I期試驗中，其在研TIGIT靶向藥物MK-7684與PD-1抑制劑Keytruda聯用治療晚期實體瘤，使40%的患者病情穩定。默克正在招募患者進行NSCLC聯合治療的II期試驗。默克在2016年底就已經開始MK-7684的人體試驗，目前正準備啟動一系列亞研究，以評估該藥物與Keytruda聯用在黑色素瘤患者中的療效。
緊隨其後，羅氏推出了TIGIT組合策略。2020年5月，ASCO年會上，羅氏旗下的基因泰克(Genentech)報告其抗TIGIT候選單抗tiragolumab聯合PD-L1阻斷劑Tecentriq(atezolizumab，阿特珠單抗)，可使31%的NSCLC患者的腫瘤縮小，輕鬆超越Tecentriq單藥療效。羅氏有8項關於tiragolumab的臨床試驗已經或即將開始招募患者，其中包括兩項肺癌III期研究。
吉利德不甘落後，斥資近20億美元與Arcus達成交易，以獲得後者的抗TIGIT候選藥物AB154的部分權益。Arcus已經將AB154推進到II期臨床試驗，聯合AB154與自身在研的PD-1抑制劑zimberelimab治療NSCLC。Arcus希望能夠證明AB154可以提高PD-1抑制劑的療效。目前正在研發TIGIT藥物的生物科技公司還有iTeos Therapeutics和Mereo BioPharma，這兩者可能成為通過併購進入TIGIT領域的龍頭企業的潛在標的。
眾多公司和投資者都在TIGIT上押注，將其視為長期尋求的能夠將PD-1/PD-L1抑制劑的療效提升至新水平的靶標。然而，
不要忘記增強檢查點抑制劑療效的早期努力曾經完全熄火，其中最富戲劇性的是Incyte公司的epacadostat的失敗。該藥通過抑制IDO1(吲哚胺2,3-雙加氧酶-1)來激活免疫系統，早期小型臨床試驗數據良好，被認為極有前景。然而，在2018年4月，Incyte與默沙東大規模聯用epacadostat和Keytruda的III期臨床試驗遭遇失敗。隨後，其他公司宣佈停止各自正在研發的IDO抑制劑抗癌藥項目。製藥行業在IDO靶點上始於用力過猛，終於慘淡收場。究其原因，業界一方面對於IDO的作用機制並沒有理解透徹，另一方面急於找到一個能夠擴大抗PD-1單抗適用人群的方法。在急於求成的心理驅使下，研發節奏過於激進，導致了在大規模試驗中的失敗。
CD47靶向藥物的迭代
另一個免疫靶點CD47長期以來一直備受關注，這是一種廣泛表達於多種癌細胞表面的糖蛋白，能夠與腫瘤吞噬細胞表面的SIRPα結合釋放“別吃我”的信號，阻止巨噬細胞的吞噬作用。阻斷這一信號通路可以使巨噬細胞攻擊腫瘤細胞，使CD47成為有開發前景的腫瘤免疫靶點之一。然而，由於大多數CD47抗體都會與紅細胞結合，在臨床上可能會引起溶血性貧血，這迫使許多企業不得不停止開發CD47抗體。新一代CD47抗體在清除腫瘤細胞的同時，要儘量減少與紅細胞的結合。
圖表7. 靶向CD47-SIRPα通路的癌症靶向療法機制示意
來源：Front. Immunol.，中康產業資本研究中心
2020年3月，吉利德在CD47領域投下了迄今為止最大的賭注，斥資49億美元收購了Forty Seven和中期在研藥物magrolimab(5F9)。2020年6月，Forty Seven在歐洲血液學協會大會上公佈了Ib期臨床試驗數據。Magrolimab與阿扎胞苷聯用，在既往未接受治療的高風險骨髓增生異常綜合症(MDS)的患者中達到91%的客觀緩解率(ORR)和42%的完全緩解率(CR)，在初治急性髓系白血病(AML)患者，達到64%的ORR和56%的CR。2020年9月，magrolimab被FDA授予突破性療法認定，適應症為新確診的MDS。
2020年9月，艾伯維加入了開發抗CD47藥物的競賽，出資20億美元與天境生物合作研發lemzoparilimab(TJC4)，創下了中國創新藥企對外授權轉讓的新高。多項臨床前研究充分證明了該藥的血液學安全優勢和突出的抗腫瘤活性。在癌症患者中的I期臨床試驗進一步驗證了與其他CD47靶向藥物的差異化。天境生物將繼續在美國推進lemzoparilimab與Keytruda聯合治療實體瘤，以及與利妥昔單抗聯合治療淋巴瘤的臨床試驗。
圍繞PD-1靶點的改進
免疫腫瘤學的大部分研發工作集中在改善療法對已得到確認的免疫檢查點的靶向性，如PD-1。例如，初創公司Shattuck Labs正在基於自有ARC(激動劑重定向檢查點)平臺，研發一類雙功能融合蛋白，將免疫檢查點受體(PD-1，SIRPα，TIGIT)與腫瘤壞死因子(TNF)配體(OX40L，41BBL，CD40L，LIGHT)通過不活躍的Fc域連接。這種設計與基於抗體的療法相比，具有兩個明顯優勢：在沒有Fc介導的交聯的情況下激活腫瘤壞死因子超家族(TNFRSF)，並且在單一化合物中結合了檢查點封鎖和免疫共刺激。
SL-279252(PD1-Fc-OX40L)含有PD1的胞外域結構，通過IgG4 Fc連接蛋白與OX40配體(OX40L)的胞外域結構連接，並且OX40L側的適當摺疊形成三聚體OX40L，與OX40結合時可以有效地刺激免疫細胞的激活途徑。該藥能夠與腫瘤細胞上的PD-L1和T細胞上的OX40結合，解除PD-1/PD-L1信號通路對T細胞的免疫抑制，同時激活OX40活化通路，導致腫瘤微環境中的T細胞被激活。簡言之，該藥不僅可以消除免疫系統的剎車，還可以促進T細胞攻擊癌細胞。
圖表8. Shattuck的PD1-Fc-OX40L融合蛋白的作用機制示意
來源：Shattuck Labs官網，中康產業資本研究中心
目前，免疫檢查點CTLA-4的靶向藥物市場由BMS的Yervoy(ipilimumab，伊匹單抗)壟斷，該藥在2019年的全球銷售額約為15億美元。現在有一些公司希望為抗CTLA-4藥物市場提供一些新選擇，如同時靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體。MacroGenics正在研發一種DART模式的四價雙特異性抗體MGD019，已於2018年12月開始了針對不可切除/轉移性癌症的臨床I期劑量遞增試驗。中山康方的AK104為四價雙特異性抗體，基於自有的TETRABODY技術設計，避免Fc引起的副作用，能夠與腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)優先結合，而非正常外周組織淋巴細胞。針對宮頸癌的2/3線治療，AK104已經在中美兩地進入臨床II期關鍵試驗。
四、結語
在與癌症漫長的抗爭歷史中，人類長期處於劣勢。人類面對癌症，甚至可以說是小米加步槍對飛機與大炮。現有的癌症靶向藥物基本都經歷了漫長的研發與不斷的試錯的過程，都是來之不易的成果。面向未來，我們一方面需要加深對現有靶點作用機制的認知，對現有癌症靶向藥物進行迭代，將與癌症戰鬥的刀槍打磨地更加鋒利。另一方面，則在生命科學上不斷開拓，隨著對癌症病理和人體生命過程的理解不斷深入，未來必定會發現更多有潛力的靶點與更多更好的靶向藥物。實現這一目標需要科學界、製藥界和投資界的通力合作。
