抗腦膠質瘤藥物研究獲新進展 一類化合物可誘導腫瘤細胞死亡
科技日報訊 (陳曦 通訊員吳軍輝 杜靜靜)南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳悅教授課題組在抗腦膠質瘤藥物化學研究方面獲新進展。他們發現了一類化合物，有望成為新的抗多形性膠質母細胞瘤藥物先導化合物——小白菊內酯二聚體。日前，該研究進展發表在美國化學會藥物化學領域國際期刊《藥物化學》上。
多形性膠質母細胞瘤(GBM)是常見的惡性程度最高的腦腫瘤，且難治、易復發，復發後往往沒有標準療法。美國食品藥品管理局最近批准的治療GBM復發的藥物貝伐單抗，也沒有能很好地延長患者中位生存期。因此，目前迫切需要研發更為有效、作用機制獨特的抗GBM治療藥物。
德國著名生物化學家、諾貝爾生理醫學獎獲得者奧托·瓦伯格發現，相較於正常成熟細胞，腫瘤細胞會以更高的效率、吸收更多的葡萄糖來產生能量，伴隨產生大量的乳酸，這種獲取能量的途徑被稱為瓦伯格效應。
研究人員介紹，丙酮酸激酶M2(PKM2)是參與瓦伯格效應的關鍵酶，並在GBM等多種腫瘤中高表達。PKM2的二聚體和四聚體之間存在一種動態平衡，二聚體PKM2主要存在於腫瘤細胞的細胞核中，在腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移中起關鍵作用。激活PKM2可誘導四聚體的形成，降低瓦伯格效應，同時減少二聚體PKM2的入核。因此，激活PKM2被認為是治療腫瘤的新型有效策略。
基於此策略，南開大學陳悅教授課題組研發的抗腦膠質瘤新藥ACT001，已經獲得美國二期臨床試驗批准。此次陳悅教授團隊進一步研究發現，小白菊內酯對PKM2具有一定的激活活性，以此為原料設計合成了一系列小白菊內酯二聚體，並研究它們對PKM2的激活作用、作用機制及其體內外抗GBM活性。
研究發現，以二乙二醇為接頭的二聚體是較好的PKM2激活劑，且化合物能顯著抑制一些GBM細胞的增殖和轉移，並誘導其凋亡。基於課題組前期研發的候選藥物ACT001的策略，將化合物轉化為其前藥化合物，化合物能顯著抑制異種移植GBM腫瘤的生長。
