编者按：慢乙肝患者实现临床治愈，即HBsAg清除，已成为国内外慢乙肝治疗的共识。多项研究证实：慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝癌发生风险显著降低，具有最好的预后改善。临床治愈成为慢乙肝治疗的热点的同时，也产生了许多难点问题，其中有关HBsAg清除的持久性及复发因素受到了更多的关注。以往多个研究证实慢乙肝患者获得HBsAg清除后持久性佳，复发率低，因此追求临床治愈对于慢乙肝患者的远期获益有着重要意义。肝霖君今天将为大家系统分析慢乙肝患者获得HBsAg清除后持久性的相关研究。
01. 慢乙肝患者的HBsAg清除的持久性佳
证据一：
首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授的研究[1]中，纳入238例通过IFNα治疗（IFNα/PEG IFNα单药或与NA联合）获得HBsAg清除的患者。随访时间为21–597周，中位时间为160周，共有18例患者出现复发。26周，52周，78周，104周和597周的累积复发率分别为0.84％，6.29％，6.88％，8.18％和9.66％。可见，IFNα治疗慢乙肝患者获得HBsAg清除持久性良好。
证据二：
北京地坛医院谢尧教授团队的前瞻性研究[2]共纳入176例经IFNα单药或联合NA治疗后获得HBsAg清除的HBeAg阴性慢乙肝患者。随访48周时，86.63% (149/172)的患者仍维持HBsAg清除，表明HBsAg清除的持久性良好。
证据三：
云南省第二人民医院韦嘉教授和刘云华教授团队的相关研究[3]共纳入了118例在2009年至2015年接受了PEG IFNα治疗的HBeAg阳性儿童CHB初治患者(年龄范围2~16岁)。共有104名患者完成了至少36周的治疗，并进行了104周的随访。PEG IFNα治疗结束时HBsAg清除率可达48.1%，随访结束时提升至53.8%，且HBsAg清除的持续应答率高达94%。
证据四：
Harry L. A. Janssen教授的研究[4]纳入一个5872例NA经治慢乙肝患者队列中获得HBsAg清除的70例患者，其中54例患者停止治疗。中位随访1.6年（0.5-2.7年）期间，仅3.7%（2/54）的患者发生HBsAg逆转。虽然NA经治患者HBsAg清除率低，但获得HBsAg清除后的持久性良好。
证据五：
Anna S. Lok教授的一项研究[5]纳入三个临床研究中经PEG IFNα或NA治疗后获得HBsAg清除的55例患者，中位随访96周期间，82%的患者维持HBsAg清除。
证据六：
一项美国国立卫生研究院进行的慢性HBV感染者相关回顾性研究[6]发现，HBsAg清除率约为20/100人·年。干扰素治疗患者的HBsAg清除率为50/100人·年，NA治疗患者的HBsAg清除率为20/100·人年，自发性HBsAg清除率为10/100·人年。没有患者在随访中发生HCC。
首次HBsAg检测不出后平均随访115个月，65例确诊HBsAg清除的患者中有62（95％）例仍为HBsAg阴性。
证据七：
香港的陈力元教授的一项全港范围的队列研究[7]显示，3563例获得自发性HBsAg清除的患者中，75例（2.1％）发生HBsAg血清学逆转。475例NA治疗获得HBsAg清除的患者中，14例（2.9％）发生了HBsAg血清学逆转。因此通过自发性或NA治疗获得HBsAg清除的持久性良好。
02. HBsAg清除持久性及复发的预测因素
HBsAb水平、巩固治疗时间
谢尧教授的相关研究[2]显示通过IFNα治疗获得HBsAg清除的患者中有80.11%获得了HBsAg血清学转换，其中获得HBsAg血清学转换的患者的HBsAg清除持久性显著高于未获得HBsAg血清学转换的患者(89.86% vs. 73.53%,P=0.012)，且HBsAg的阳转率显著较低。HBsAg清除后巩固治疗时间≥12周的患者的HBsAg清除的维持率显著高于巩固治疗时间＜12周的患者（90% vs. 76.19%，P=0.022），且HBsAg阳转率也显著较低。通过多因素分析发现，HBsAb水平及巩固治疗时间≥12周是HBsAg清除持久性的独立预测因子。通过ROC曲线分析发现，预测HBsAg清除后持久性的HBsAb阈值为62 mIU/mL。
陈新月教授相关研究[1]发现，通过基于IFNα治疗获得HBsAg清除后，51/70（72.9%）的患者发生了HBsAg血清学转换，第1、3和5年的累积HBsAg血清学转换率分别为63％，82％和91％。多因素分析发现，停药时HBsAb水平是复发的独立预测因素。HBsAb> 100 IU/L的患者不易复发。
Anna S. Lok的研究[5]显示获得HBsAg清除的患者中有78%获得HBsAg血清学转换。获得HBsAg血清学转换的患者的HBsAg清除持久率虽然高于未发生HBsAg血清学转换的患者（86％ vs. 67％），但无显著差异。这与其他研究的结果存在差异可能是因为研究的几个缺陷，包括研究为回顾性设计，纳入的几个研究的治疗方案存在较大异质性（有NA、PEG IFNα单药及二者联合的），缺乏HBsAg清除后停药的标准规则等。另外，文中进行的单因素分析发现，HBsAg清除后的巩固治疗时间>12周的患者不易发生HBsAg逆转。另外，文中进行的单因素分析发现，HBsAg清除后的巩固治疗时间>12周的患者不易发生HBsAg逆转。
香港的陈力元教授的相关研究[7]显示通过自发或NA治疗发生HBsAg清除的患者中，未发生HBsAg逆转的患者的HBsAb阳性率显著高于发生HBsAg逆转的患者（33.3% vs. 16.0%, P=0.011）。KM分析发现，伴或不伴有HBsAb出现的患者5年累积HBsAg清除持久率相似。NA治疗获得HBsAg清除后巩固治疗时间>12个月与≤12个月的患者的5年HBsAg清除持久率也相似。
因此从以上研究可以发现，通过基于IFNα治疗获得HBsAg清除与自发或是通过NA治疗获得HBsAg清除的持久性的影响因素是不太相同的，这可能与药物的不同机制有关，还需要进一步研究探讨。
HBcAb水平
陈新月教授的一项研究[8] 纳入73例通过基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的患者，分析复发的预测因素。未复发组的基线和停药时HBcAb水平均显著高于复发组（P=0.023, P <0.001> 2.3386 log10 IU/mL的患者更不易复发。
肝霖君有话说
慢乙肝追求HBsAg清除不仅表示获得了临床治愈，同时也可最大幅度的降低肝癌发生风险。虽然上述研究发现自发或通过IFNα或NA治疗后获得HBsAg清除的持久率均较高，证明了HBsAg清除的持久性良好，但我们知道自发或通过NA治疗获得HBsAg清除的概率极低，约0-5%，而已有多个国内外研究证实，基于PEG IFNα的序贯/联合NA治疗方案可大幅提高慢乙肝患者HBsAg清除率，且优势患者HBsAg清除率可达80%左右，因此选择合适的治疗方式追求HBsAg清除，才能进一步追求其持久性。已有研究证实通过基于IFNα治疗获得HBsAg清除后的巩固治疗时间>12周以及HBsAb的水平与HBsAg清除的持久性独立相关，最近新的研究又发现停药时HBcAb的水平也与其持久性有关。在慢乙肝临床治愈大趋势时代，探索更高的临床治愈率及更高的临床治愈持久性都是非常重要的。
参考文献：
[1] Wu Y, Liu Y, Lu J, et al. Durability of Interferon-induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(2): 514-516 e512.
[2] Li MH, Yi W, Zhang L, et al. Predictors of sustained functional cure in hepatitis B envelope antigen-negative patients achieving hepatitis B surface antigen seroclearance with interferon-alpha-based therapy[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 32-41.
[3] Liu Y, Li H, Yan X, et al. Long-term efficacy and safety of peginterferon in the treatment of children with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2019, 26 Suppl 1: 69-76.
[4] Chi H, Wong D, Peng J, et al. Durability of Response After Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance During Nucleos(t)ide Analogue Treatment in a Multiethnic Cohort of Chronic Hepatitis B Patients: Results After Treatment Cessation[J]. Clin Infect Dis, 2017, 65(4): 680-683.
[5] Lok AS, Zoulim F, Dusheiko G, et al. Durability of Hepatitis B Surface Antigen Loss With Nucleotide Analogue and Peginterferon Therapy in Patients With Chronic Hepatitis B[J]. Hepatol Commun, 2020, 4(1): 8-20.
[6] Alawad AS, Auh S, Suarez D, et al. Durability of Spontaneous and Treatment-Related Loss of Hepatitis B s Antigen[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(3): 700-709 e703.
[7] Yip TC, Wong GL, Wong VW, et al. Durability of hepatitis B surface antigen seroclearance in untreated and nucleos(t)ide analogue-treated patients[J]. J Hepatol, 2017.
[8] Wu Y, Wang X, Lin X, et al. Quantitative of serum hepatitis B core antibody is a potential predictor of recurrence after interferon-induced hepatitis B surface antigen clearance[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2019.
