2018年柳叶刀杂志发表重要论文关于中国人群胃癌患者的研究解读
我国胃癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤第二位，是消化道肿瘤的第一位，是严重威胁城乡居民的健康的疾病。
目前，胃癌的治疗仍是以手术治疗为主，化疗为辅的综合治疗方案，不论患者到哪个医院就诊，医生都会告诉你，具有手术条件的胃癌患者，都要进行手术治疗。而且如果不是早期胃癌，那么都会建议你术后进行化疗。那么是不是所有病人做化疗真的有帮助？什么样的病人做化疗有帮助？真实世界的情况是怎么样的？我们所遵从的治疗指南都是西方的研究结果，那么我国的胃癌人群研究结果怎么样？这篇论文的研究结果非常有现实意义，值得所有人，包括医生和患者的以及相关领域的研究人员的思考，借鉴！
前面提到这种治疗模式是目前主流的治疗模式，越是大规模的三级甲等医院，越是“正规”的医院，里面医生都会有类似的建议。笔者作为长期工作在三甲医院的外科医生，一直以来也是这么建议我的患者接受指南建议的标准治疗方案。但是随着经治的患者人数上升，开展胃肠道恶性消化道肿瘤手术病例达到千例以上，特别是2011年作为复旦大学附属中山医院的副主任医师开始独立管理病人，这一主流观点的和现实的治疗状态，一直在不断得敲击着内心。相同分期的胃癌患者，特别是那些精心选择综合治疗模式的患者，一部分病例经过手术和术后的化疗为主的辅助治疗，治疗效果非常好。甚至是一些就诊时出现多发肝转移的晚期胃癌患者，都获得长达35-58个月生存期，没错，最长的生存期几乎接近5年。但是还有一些患者，治疗效果不理想，特别是相同的病理类型和临床病理分期，相同的手术方式和术后化疗方案，化疗几乎没有效果，很快就出现复发，生存期非常短。其实早在2007年，笔者就观察到这些现象，当时对胃癌、结肠癌、乳腺癌的治疗结果观察到，同一种恶性肿瘤，相同的病理类型、相同的分期、甚至当时医院开展的主流检测的肿瘤基因表达也类似，但是治疗效果差距很大。于是开始倡议、呼吁研究采用对肿瘤样本进行批量基因表达情况的检测的方法来判断肿瘤的基因分型，但是当时大规模的基因表达检测非常昂贵，主流采用表达谱基因芯片的方法，单次检测需要上万元的成本，而且由于缺乏基础数据，无法对结果进行分析，因此这部分费用由患者承担也不合适，因为对患者的治疗选择帮助不大。虽然笔者也申请了相应的研究基金资助，但是由于当时的基金资助额有限，只能开展小规模的研究，当然同期全世界的学者也都认识到开展大规模基因检测的重要性，类似的研究也都开展起来。到2009年，肿瘤基因表达谱研究，转录调控的研究以及研究手段的发展，研究成本的降低，初步研究结果的汇总。我们逐渐认识到，虽然具有很强的异质性，但是基因表达的改变还是具有一定的聚类特征，因此可以采用基因分型的方法，对同一个部位的恶性肿瘤进行基因分型，胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等大体病理无显著差异的，基因分型可以知道治疗，因此在2010年-2012年期间，开始提出基因分型的方法，来预测和判断指导化疗。特别是2012年在国外著名大学和医院进行访问的时候，这一观点得到一些国外的医生的认可。
回国后，笔者也对自己经治疗的患者，特别是那些本人或家属文化程度较高，对我的医治理念具有一定认识度，愿意去努力尝试新的基因检测和分型，来预判疗效并选择敏感药物的患者开展治疗，虽然没有进行严格的对照研究，但是在临床上观察到实实在在的获益。但也确实碰到一些特别沮丧的问题，比如那些通过基因检测判断没有合适有效化疗药物的患者，拿到这种结果的时候，都无法直面面对患者和家属。为了避免陷入没有治疗的境地，有条件的推荐免疫治疗为主的治疗方法，加强主动免疫和被动免疫。家境一般的，只有采用一些“偏方”，比如采用降低机体代谢率、条件体液PH值等微环境，氧化还原活性的药物等等，以及一些研究中发现的低毒性的中草药，或既往病人回家乡采用的中草药，临床观察有效的药物，这些药物还真是有待于我们广大搞中医中药研究的学者去开发。
最近一些年，国际主流观点和研究方向正在向胃癌的基因分型进行深入，得益于大数据的研究分析，基因表达的高通量检测的成本下降，国际间合作的加强，胃癌的分子分型也取得了进展。2014年发表在国际顶级生物医学期刊主刊《Nature》的一篇文章非常引入注目，通过大样本的研究，对胃癌的进行比较有规律的分子分型，关于胃癌的分子分型，笔者打算另外再进行对该研究以及后续研究的成果，结合胃癌治疗经验进行分析提炼出临床应用的方法，自这些研究发表，包括现在靶向药物，免疫治疗药物，小分子药物的飞速发展，我们对胃癌的治疗手段越来越多，前几年基于当时最新研究结果，进行检测分析提示无药可救的局面已经被打破，个体化治疗越来越成为现实，也对胃癌治疗的专业化提出更高的要求。虽然这些检测、分型和治疗方法尚未写入指南，但是临床上的应用价值正在逐渐体现出来。内容涉及范围非常广，需要逐篇总结。
我们回到今天本文的主题，胃癌的标准化疗方案真的有效吗？以前大部分肿瘤医生或外科医生的回答是：国际上数百至上千例的大宗病例研究提示，40-60%的患者化疗有效，所以建议进展期患者术后接受标准的辅助化疗。但是，该答案并不是对于具体患者化疗是否有效的判断，因此，对于接受治疗的患者是否有效其实是未知数，只能“看运气”了，运气好有效果，运气不好，没效果，但是化疗的副作用是一样都要承受的，从这个意义上来说，如果无效，那么接受化疗还不如不做化疗，但是虽然不知道是否有效，不做化疗你心甘吗？而且对于具体患者，指南只是提示安装一线化疗方案进行治疗，治疗无效再接受有效率更低，但是作业机制不一样的二线化疗方案治疗，甚至三线方案治疗，再治疗无效者放弃化疗，采用最佳支持治疗。
既往我的个人答案是：采用多基因表达检测的方法，评估主流一线或二线方案中常用药物的敏感性，三年前（2015年）主要是评估手术切除标本的基因检测，从2016年起我的方案已经改为主要检测循环肿瘤细胞的基因检测（因为引起复发转移的肿瘤是体内残存的肿瘤细胞，而非已经切除的肿瘤细胞，它们的性状不一致的可能性很大），当然有条件的可以同时进行检测，关于检测的方法，我也是主张多基因的精准检测，而非直接全表达谱芯片或全基因组测序，后者价格昂贵而且信息量太多并不实用，癌症病人也是要把钱花在刀刃上，当然不差钱的除外。当然由于肿瘤细胞的变异是在不断进行着的，所以治疗过程中，肿瘤对药物的敏感性也会发生改变，另外即使检测有效，也不是绝对的，所以需要有一定方法预判。众所周知，现有的肿瘤标志物的检测并不特异和敏感，而CT、MRI等影像学检查也是在肿瘤转移灶达到1cm以上时才能发现，这时候才知道治疗效果不理想，需要更换方案已经为时太晚。因此从2017年开始，随着CTC分型检测技术的发展成熟，我在临床中采用CTC分型检测来早期判断治疗效果，这一方法还在研究中，现有的结果分析比较理想，的确能够对疗效和预后做出早期判断。这样有利于及时调整方案。
虽然这样能早期知道化疗是否有效，但是我们还是想确切知道某一方案的效果，好消息是现在基于中国人群的研究数据来了，而且这个研究的结果是基于随机对照研究样本人群进行回顾性研究，证据等级较高。这就是2018年3月份发表在国际顶级的外科学杂志柳叶刀《Lancet》的一篇研究结果。坏消息之一是：这个研究的研究作者是韩国人?，这是怎么做到的呢？后面我会具体解读，坏消息之二是：他们的研究报告在中国人群II-III期的胃癌患者，接受标准一线术后辅助治疗的患者中，45%的患者能从化疗中获益，而55%的患者并未从化疗中获得生存期延长等获益，换而言之，这部分人是在浪费生命和金钱在对自己有害的事物上，而自己和自己的主管医生都曾寄于了极大的希望，甚至结果不良，他们都未曾知。
