2020版CSCO BC指南中，早期乳腺癌系统治疗的更新要点、背后的循证研究及研究带来的启示，都在这里！
2020年中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO BC）新闻发布会于不久前在线上顺利举行，领域内多位权威专家对最新乳腺癌诊疗指南（以下简称“新指南”）进行了精彩解读。北京大学人民医院王殊教授受“医学界”邀请，在此对新指南中早期乳腺癌的系统治疗做出总结与点评。
一、早期乳腺癌的新辅助治疗
■曲帕双靶成为HER2+乳腺癌新辅助治疗的I级推荐
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向治疗被新指南列入HER2阳性（HER2+）乳腺癌新辅助治疗的I级推荐，循证医学证据主要来源于以下两大研究：
NeoSphere研究发现，在多西他赛和曲妥珠单抗基础上增加帕妥珠单抗的新辅助治疗，能够显著增加患者的乳房病理学完全缓解（bpCR）率和总病理学完全缓解（tpCR）率，且曲帕双靶方案并未增加已知不良事件的发生。帕妥珠单抗因此于2012年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2+乳腺癌的新辅助治疗。
PEONY研究对试验组和对照组患者进行了4周期的新辅助治疗，两组用药分别为THP（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和TH+安慰剂，随后对两组患者进行手术治疗。结果显示试验组tpCR率显著高于对照组，绝对获益达17.5%。
■TCbHP和THP是双靶新辅助化疗配伍的主要推荐方案
在标准THP基础上给予更强的化疗或加入铂类/蒽环类药物是否可以进一步增加疗效，是双靶升阶治疗后化疗强度选择的讨论热点。
TRYPHAENA研究显示，A组[FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）*3→多西他赛*3，全程联用H+P]和C组[TCbHP（多西他赛+卡铂+HP）*6]患者的pCR率无明显差异，但HR-患者pCR率较高。
TRAIN-2研究显示，TCbHP*9和FECHP*3后续TCbHP*6的pCR率同样没有统计学差异。
KRISTINE研究比较了T-DM1+P与TCbHP在HER2+早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异，结果显示，TCbHP组患者pCR率显著高于T-DM1+P组患者；pCR患者3年无浸润性疾病生存（iDFS）率高达97.5%。
可见，联用蒽环类药物并未获得更高的pCR率，与不含蒽环的TCbHP方案相当。大多数CSCO BC专家推荐TCbHP和THP方案作为I级推荐。
此外，II级推荐中新增AC-THP（阿霉素＋环磷酰胺→THP）方案，证据级别为2B；TCbH单靶治疗方案仍为II级推荐，证据级别由1A调整为2A。II级推荐中还新增科学合理设计的临床研究。
■2020版新增章节：HER2+新辅助治疗后的辅助治疗
对于新辅助化疗后未达到pCR的患者，辅助治疗中是否给予强化治疗以提高生存预后，是近年来的研究热点，新指南为此特意新增本章节。
KATHERINE研究证明，对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2+乳腺癌患者，术后给予T-DM1强化辅助治疗，可较曲妥珠单抗进一步提高3年iDFS率，绝对获益达11.3%，较APHINITY研究中淋巴结阳性（LN+）患者4.5%的6年iDFS率获益更高。KATHERINE研究还与CREAT-X研究一起进一步验证了非pCR挑选高危人群的可行性以及适宜强化增加疗效的理念。
HER2+新辅助治疗应该完成预先计划的治疗周期，须足疗程后手术，术后才能根据新辅助治疗靶向药物的使用情况，以及术后是否达到pCR，来决定后续辅助治疗。对于足疗程新辅助治疗后已经达到pCR的患者，术后辅助治疗应继续原来的靶向治疗。术前仅使用曲妥珠单抗的患者，基于术后辅助治疗临床数据，也可考虑双靶治疗。
对于术前仅使用曲妥珠单抗进行抗HER2治疗的患者，若达到pCR，I级推荐曲妥珠单抗（1A），II级推荐HP方案（2A）；若未达到pCR，I级推荐HP方案（2A）或T-DM1（1B），II级推荐曲妥珠单抗（2B）。
对于术前使用HP双靶方案的患者，若达到pCR，I级推荐HP方案（1A），II级推荐曲妥珠单抗（2B）；若未达到pCR，I级推荐T-DM1（1B），II级推荐HP方案（2A）。
■HER2-乳腺癌新辅助治疗：蒽环、白蛋白紫杉醇和免疫治疗
新指南再次强调了蒽环联合紫杉以及白蛋白紫杉醇在HER2阴性（HER2-）患者新辅助治疗中的地位，并提出了PD-1抑制剂在三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中的未来前景。新辅助治疗后未达到pCR的HER2-患者，尤其是三阴性乳腺癌患者，可考虑使用卡培他滨治疗。
GBG69研究结果表明，每周白蛋白紫杉醇与每周溶剂型紫杉醇相比可显著提高早期乳腺癌患者pCR率，尤其在三阴性乳腺癌中获益优势更大；白蛋白紫杉醇治疗患者的4年iDFS率也显著提高。
KEYNOTE-522研究发现，对于三阴性乳腺癌，PD-1抑制剂帕博利珠单抗+化疗比单独化疗pCR率更高，且与PD-L1表达状态无关；淋巴结受累患者获益更明显。远期结果值得期待。
二、早期乳腺癌的辅助治疗
■LN+/HER2+是曲帕双靶辅助治疗的优选人群
APHINITY研究中位随访74.1个月的数据显示，曲帕双靶治疗组6年iDFS率大于单靶治疗组；LN+组患者iDFS绝对获益大于LN-组；HR+组iDFS绝对获益大于HR-组。因此，LN+的HER2+乳腺癌患者可考虑使用曲帕双靶治疗。
■CSCO BC指南关于双靶治疗的选择和考虑
虽然双靶向治疗已越来越普及，但专家并不认可适合单靶的患者都需要考虑双靶向治疗，例如腋窝阴性患者需综合其他危险因素（如肿瘤大小、ER状态等），选择最佳治疗方案。
新指南将高危患者细化为LN+和LN-但具有其他高危因素的分组，并根据不同人群给予方案推荐：LN+患者的I级推荐为AC-THP和TCbHP；LN-且有高危因素患者的I级推荐为AC-TH和TCbH；双靶治疗在LN-但具有高危因素患者中的证据级别为2A，推荐等级为II级。
三、王殊教授点评
以往我们更多地认为新辅助治疗价值在于对局部手术的帮助，而新指南用一整个全新章节讨论了HER2+新辅助治疗后的辅助治疗，成为本版新指南中的最大亮点之一。这体现出了新辅助治疗这一平台对于高危人群的筛选和药物敏感性指导后续治疗的重要性。
乳腺癌治疗新药层出不穷，疗效越来越好，这使得我们现在更多着眼于高危人群的筛选，即哪些患者更适合做强化治疗。既往研究如APHINITY，是借助传统解剖学因素（如预后相对较差的LN+）来筛选更适合做强化治疗的患者，是个不错的选择。 研究中观察到LN+患者6年iDFS率有4.5%的绝对获益，相对于整体人群有明显提升。
再来看KATHERINE研究，可以发现非pCR患者如果采用后续强化治疗，有11%的3年iDFS率获益，比起利用解剖学因素去优化人群筛选能得到更大获益。这不仅是因为这部分患者后续使用的药物T-DM1较为强效，更大程度上是由于通过新辅助治疗这个平台筛选出了更多的高危人群。这是KATHERINE研究带给我们的一个重要启示。
CREAT-X研究显示，没有达到pCR的HER2-乳腺癌患者后续使用卡培他滨强化治疗可得到很好的生存获益，特别是三阴性乳腺癌患者。其原理也是对非pCR的高危人群进行筛选后实施强化治疗。而过去针对解剖学因素或针对分型来进行后续强化治疗的相关研究都未达到如此可观的疗效。可见，新辅助治疗对于筛选高危人群具有一定优势，这不仅是临床研究带给我们的启示，也是向临床实践转化的一个重要落脚点。
专家简介
王殊教授
王殊，医学博士、主任医师、教授、博士生导师，北京大学人民医院乳腺中心主任，中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCSG）常委，中华医学会外科学分会乳腺学组委员，中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：玉酱
责任编辑：Sharon
文末调研
